氨基甲基喹諾酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及JNK抑制劑和用于抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥的相應(yīng)方法、制劑和組合物。本申請公開了如下在式(I)中所述的JNK抑制劑：其中變量如本文中定義。本文中公開的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)JNK的活性和治療與JNK活性相關(guān)的疾病。公開了采用所述化合物抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥等的方法和制劑，以及制備本文中公開的所述化合物和相應(yīng)組合物的方法。
【專利說明】氨基甲基喹諾酮化合物
[0001]C-Jun N-末端激酶(JNK)連同p38和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)鑒定了三種截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它們編碼10種剪接變體。JNKl和JNK2在廣泛多樣的組織中表達，而JNK3主要在神經(jīng)元中表達，和較小程度地在心臟和睪丸中表達。JNK家族的成員通過促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α (TNF-α)和白介素-1β (IL-1 β )以及環(huán)境緊張活化。JNK的活化通過它的上游激酶，ΜΚΚ4和ΜΚΚ7，經(jīng)由Thr-183和Tyr_185的雙磷酸化而介導(dǎo)。已經(jīng)顯示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKKl和MEKK4，這取決于外部刺激和細胞情境。JNK信號傳導(dǎo)的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號傳導(dǎo)復(fù)合物來實現(xiàn)的，所述復(fù)合物含有激酶級聯(lián)的多個組分。通過磷酸化特異底物，JNK已經(jīng)顯示在炎癥、T細胞功能、凋亡和細胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun，激活蛋白-1(APl)家族成員，和ATF2，以及非轉(zhuǎn)錄因子如IRS-1和Bcl_2。據(jù)認為JNK的過度活化是自身免疫、炎性、代謝、神經(jīng)學(xué)疾病以及癌癥中的重要機制。
[0002]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關(guān)節(jié)的慢性炎癥。除了由炎癥過程導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數(shù)RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關(guān)節(jié)損傷和變形。在細胞和動物模型中幾條令人信服的藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)強烈提示活化的JNK在RA發(fā)病機理中的相關(guān)性和重要性。首先，在來自RA患者的人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)和來自關(guān)節(jié)炎動物模型的嚙齒動物的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中都檢測到JNK的異常激活。另外，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細胞、巨噬細胞和淋巴細胞中的促炎細胞因子和MMP的生成。重要地，在具有佐劑性關(guān)節(jié)炎的大鼠中或在具有膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠中施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細胞因子和膠原酶表達，有效地保護關(guān)節(jié)免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。
[0003]哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細胞炎癥過程的存在和與氣道結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性。該病癥已經(jīng)顯示由氣道中的許多細胞類型所驅(qū)動，所述細胞包括T淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞，嗜中性粒細胞和上皮細胞?；谧罱母拍铗炞C研究，JNK已經(jīng)顯現(xiàn)為對于哮喘的有希望的治療靶標:已經(jīng)顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在活化的人氣道平滑細胞中的RANTES生產(chǎn)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細胞浸潤、炎癥、高反應(yīng)性、平滑肌增生和IgE生產(chǎn)的能力而顯示良好的功效。這些觀察結(jié)果提示JNK在變應(yīng)性炎癥和與高反應(yīng)性相關(guān)的氣道重塑過程中的重要作用。因此，預(yù)計JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。
[0004]2型糖尿病是最嚴重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應(yīng)激相關(guān)的異常脂質(zhì)代謝的結(jié)果。已經(jīng)報道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高。JNK途徑被促炎細胞因子和氧化應(yīng)激的激活通過在Ser3tl7處磷酸化胰島素受體底物-1 (IRS-1)來負向地調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)，由此有助于胰島素抗性和葡萄糖耐量。有說服力的遺傳學(xué)證據(jù)來自精細的動物模型研究，該研究使用與遺傳性(ob/ob)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk—"小鼠。JNKl喪失(JNK1+)，但是JNK2功能未喪失(jnk〗+)，保護肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平。這些研究證明了 JNK抑制劑在治療肥胖/ 2型糖尿病中的潛在效用 。
[0005]神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和卒中，是CNS疾病，其特征在于突觸損失，神經(jīng)元萎縮和死亡。導(dǎo)致c-Jun活化的JNK途徑已經(jīng)顯示在分離的原代胚胎神經(jīng)元和多種神經(jīng)元細胞系在引入各種各樣的刺激之后的凋亡中發(fā)揮因果作用。在AD患者的人腦或嚙齒動物的腦切片中觀察到了 JNK的過度激活，所述嚙齒動物的腦切片來源于神經(jīng)變性疾病的動物模型。例如，在來自AD患者的事后檢查的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害，所述AD是通過施用(6-淀粉樣蛋白肽來誘導(dǎo)的。在的動物模型(MPTP模型)中，與神經(jīng)元細胞死亡同時觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉(zhuǎn)移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導(dǎo)的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻斷了黑質(zhì)中的神經(jīng)元細胞死亡。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導(dǎo)的缺血性卒中的動物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動劑)_介導(dǎo)的發(fā)作或神經(jīng)元死亡具有抗性。這些數(shù)據(jù)提示，JNK3主要負責(zé)谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個重要成分。總之，這些數(shù)據(jù)提示JNK是對于與神經(jīng)元細胞死亡相關(guān)的多種CNS疾病的有吸引力的靶標。
[0006]不受控制的細胞生長，增殖和遷移以及脫調(diào)節(jié)的血管發(fā)生導(dǎo)致惡性腫瘤形成。JNK信號傳導(dǎo)途徑可能在凋亡中不是獨自起作用，持續(xù)的JNK活化導(dǎo)致APl活化最近已經(jīng)暗示有助于特定癌癥類型的細胞存活，所述癌癥如神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和BCL-ABL轉(zhuǎn)化的B淋巴母細胞。在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的情形中，在大多數(shù)原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強的JNK / APl活性。對于轉(zhuǎn)化的B淋巴母細胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調(diào)抗凋亡bcl_2基因的表達。有趣地，在難治性AML(急性髓細胞白血病)患者中看到的多藥耐藥性和過度增殖已經(jīng)與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關(guān)聯(lián)。白血病細胞中JNK的激活導(dǎo)致外排泵的誘導(dǎo)表達,所述外排泵如負責(zé)多藥耐藥性的mdrl和MRPl。此外，激活的JNK途徑還上調(diào)響應(yīng)于氧化應(yīng)激包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶的具有生存益處的基因。
[0007]腎病特征在于由進行性腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化導(dǎo)致腎單位功能喪失。腎病可能由于包括炎癥，高血壓，糖尿病或由抗生素，造影劑或其他腎毒性物質(zhì)導(dǎo)致的急性組織損傷的許多病癥而發(fā)展。JNK信號傳導(dǎo)已經(jīng)顯示在來自許多人腎病的病理樣本中被上調(diào)，所述人腎病包括免疫和非免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，糖尿病腎病，高血壓，急性損傷，并且似乎在多囊腎病中起到信號傳導(dǎo)作用。對于JNK的重要作用和JNK抑制劑治療潛力的具有說服力的證據(jù)得到了腎損傷動物模型研究的支持。JNK在大鼠抗腎小球基膜誘導(dǎo)的腎小球腎炎模型中增加，并且在急性和慢性疾病范例中腎功能都通過特定抑制劑得到改善。JNK在Dahl鹽敏感高血壓大鼠，一種高血壓腎病的模型中增加，以及在腎缺血再灌注損傷的模型中增加。JNK可以有助于腎損傷的細胞機理部分地在于上調(diào)巨噬細胞中的促炎介質(zhì)，以及在腎小球和管狀上皮的細胞中直接活化促纖維化和促凋亡途徑。在多種疾病模型中通過抑制JNK改善腎功能的能力暗示JNK為治療各種病因的腎病的有吸引力的標靶。
[0008]一方面，本申請?zhí)峁┦絀化合物
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R’是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X是CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Y是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中Y1是Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R是-C(=0)A。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中A是苯基，雜芳基或雙環(huán)雜芳基，其任選被一個或多個A1取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中X1是2-_唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中X1是二甲基酰氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中X1是H或甲酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Y是N，Y1是H或CF3,并且X1是2-Pi唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R是-C(=0)NHA。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中A是苯基，其任選被一個或多個A1取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下各項組成的組: . 1-芐基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-2-嗯唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N-(7-氯-2-嗯唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺； N-(7-氯-2- _挫-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)_6_嗎啉-4-基-煙酰胺； N- (7-氯-2-噁唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-對苯二甲酰胺； . 5-[ (7-氯-2-嚷唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡啶-2-甲酸甲酯； . 6-氯-N-(7-氯-2-嚷唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-煙酰胺； . 3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2/ ]聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-2-_唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-氯-2-噁唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 1-芐基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(2- φ坐-2-基-4-氧代-1-苯基-1，.4-二氫-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺； . 6-嗎啉-4-基-N-(2-噁唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[I，8]萘啶-3-基甲基)_煙酰胺； . 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-Pg唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[I，8]萘啶-3-基甲基)_酰胺； . 4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2,]聯(lián)吡啶-5'-甲酸(2-Pg唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺； . 7-氯-3-{[(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 7-氯-3- {[ (2-嗎啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 3_{[(苯并噻唑-6-羰基)_氨基]-甲基}-7_氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； .7-氯-3- [ (4-嗎啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3- [ (4- _唑-5-基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3-[ (4-甲磺酰基-苯甲?；被?_甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3- [ (4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3-{[(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 3-{[(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-羰基)_氨基]-甲基}-7_氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3- {[ (1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲?；?4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺；

]聯(lián)吡啶-5 ^ -甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲?；?4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 7-氯-3- ({[2- (4-羥甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；. 7-氯-3- [({2- [4- (2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-羰基}-氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺； . 3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲?；?4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 1-芐基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-異煙酰胺；. 3H-苯并咪唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉_3_基甲基)-酰胺；. 1-(4-氯-芐基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-甲氧基-煙酰胺； N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺； . 1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉_3_基甲基)-酰胺；.1-(3-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； .1-(2-氯-芐基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2- 二甲基氨基-異煙酰胺； 苯并噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺；N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-4-(2Η-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰胺； .1-(3-氯-芐基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； .3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； IH-吲哚-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-4-嗯唑-5-基-苯甲酰胺； .1-(2-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)_酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-對苯二甲酰胺； .3_[ (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)_氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； .1-芐基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； .1-甲基-1H-[I，2，3]三唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)_酰胺； .1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； .1-芐基-1H-[I，2，3]三唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)_酰胺； .2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉_3_基甲基)-酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3，4- 二甲氧基-苯甲酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3，5- 二氟-苯甲酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2，3- 二氟-苯甲酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-2，5- 二氟-苯甲酰胺； .6-氯-N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-煙酰胺；. (IS, 4S) -5- {5-[ (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡唳~2~基}-2,5- 二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚燒-2-甲酸叔丁酯； .4-(2-羥基-乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 6-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-煙酰胺； .3，4，5，6- 四氫-2Η-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- [ (2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-煙酰胺； . 4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2Η-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-煙酰胺； .4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-基)-煙酰胺；]聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . 3，4，5，6- 四氫-2Η-[1，2']聯(lián)吡啶 -4，5' - 二甲酸 5' -[ (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺]4-甲基酰胺； . 4-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸酰胺； . N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-煙酰胺； . 4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； .4-羥基]聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，.4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； . N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-煙酰胺； . N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-煙酰胺； . N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- 二甲基氨基-煙酰胺；N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- (I，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-煙酰胺； {5' - [ (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-3，4，.5，6-四氫-2Η-[1，2']聯(lián)吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- (4-甲基-[I，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_煙酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺; N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺； N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺；.3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2 ']聯(lián)吡啶 _4，5' - 二甲酸 4-酰胺 5' -[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺]; N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-基)_煙酰胺； N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_煙酰胺； N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-6-(lS，4S) -2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-煙酰胺 4-氨基_3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-哌啶-1-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-(4-甲磺?；?哌啶-1-基)_噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-嗎啉-4-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 2-(1,1-二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； N- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-N' - (2-羥基_2_甲基-丙基)_對苯二甲酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-N' - ((IR，3R)-5-羥基-金剛烷-2-基)_對苯二甲酰胺； N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基]-6-嗎啉-4-基-煙酰胺； 6-溴-N- [7-氯-1- (2-氯-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基]-煙酰胺； N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基]-6_(1Η-吡唑-4-基)-煙酰胺； 1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1- (2-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基]-酰胺； 6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-喹啉_3_基甲基]-煙酰胺；4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2Η-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基]-酰胺； 6-(I，1-二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)_4_氧代-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基]-煙酰胺； N-[7-氟-1-( 2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基]-6-嗎啉-4-基-煙酰胺； 7-氯-3-[(4-甲磺?；?苯甲?；被?_甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (4-P1唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(4H-[I，2，4]三唑-3-基)-苯甲?；被鵠-甲基}_1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-{[(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-{[(苯并噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基} -7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- {[4- (1H-咪唑-2-基)-苯甲?；被鵠-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲?；被?-甲基]-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- {[ (2-嗎啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-[ (4-氨基甲?；?苯甲?；被?-甲基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-[(4-甲基氨基甲?；?苯甲酰基氨基)_甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-{[ (1-芐基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基} -7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-{[(1Η-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- {[ (1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3- {[4- (1H-吡唑-3-基)-苯甲?；被鵠-甲基} _1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (4-嗎啉-4-基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[ (4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酰基氨基)_甲基]_1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-{[4-(5-甲基-[1，2，4] P惡二唑-3-基)-苯甲?；被鵠-甲基}_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-{[4-(3-甲基-[1，2，4] _ 二唑-5-基)-苯甲?；被鵠-甲基}_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；7-氯-3- {[4- (2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰基氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；3-{[ (1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基} -7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-{[(1-乙?；?哌啶-4-羰基)_氨基]-甲基}-7_氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- {[ (1-甲磺?；?哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (4-氯-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (4-甲氧基羰基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-[(3-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-1，4_二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-[(3，4- 二氟-苯甲?；被?_甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (3-氟-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4_二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (4-氟-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯_3-[ (3-氯-4-氟-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；7-氯-3- [ (3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯 7-氯-3- [ (3，4- 二甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯 7-氯-3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (2-氟-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4_ 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-(異丁?；被?甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3- [ (2-氯-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-3-[(2-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-(苯甲?；被?甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-(苯甲?；被?甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3- {[ (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯 3-{[4-(1Η-咪唑-2-基)-苯甲?；被鵠-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氫_[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯； 4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲?；被?-甲基]-7-三氟甲基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； 3-[ (4-氨基甲?；?苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；4-氧代-1-苯基-3-{[4- (2H-吡唑-3-基)-苯甲?；被鵠-甲基} -7-三氟甲基-1，4-二氫_[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯； 3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲?；被鵠-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； 3-{[ (1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基} -4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； 3-[(3，4_ 二氯-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； 3-[(3_氯-苯甲?；被?-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-甲氧基-3- [ (3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 3-[ (3，4- 二氟-苯甲?；被?-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；. 3-[ (4-叔丁基-苯甲?；被?-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .7-甲氧基-3- [ (4-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； . 7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3- {[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基} -1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .3-[(4_氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .3-[(4_ 二甲基氨基-苯甲?；被?-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .3-[(4_氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .7-氟-3-{[(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，.4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； .3-{[ (6-氯- 吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基} -7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；.7-氯_3-[出，7- 二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮； . 7-氯-3-[(7-氟-喹唑啉-4-基氨基)_甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮； . 7-氯-1-苯基-3- [ (6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮；..7-氯-1-苯基-3- [ (2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮； . 3-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮； .3-[(IH-苯并咪唑-2-基氨基)_甲基]-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮； [(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3基甲基)_氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基_氨腈; [(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基]-苯基氨基-亞甲基_氨腈; (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸苯酯；.4-苯基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； {4- [3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯； {4- [3- (7-氯-4-氧代-1-苯墓-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯； . 3-[3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； .1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3-環(huán)戊基-脲；.4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-環(huán)己烷甲酸甲酷； 吡咯烷-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4_ 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺；4-[3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-環(huán)己烷甲酸甲酷；4-苯基-哌啶 -1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3- ((1S，3R，7S) -5-羥基-金剛燒-2-基)-脲; 4-[3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-[3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苯酯； 1-(1-苯甲?；?哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)_脲； 4-[3- (7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸節(jié)酯; 1-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)_脲； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-3-(1-甲磺?；?哌唆~4~基)-脲; 1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)_脲； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3-[1- (4-甲磺?；?哌啶-1-羰基)_哌啶-4-基]-脲； 嗎啉-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-酰胺； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3-苯基-脲； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3-(4- 二甲基氨基-苯基)_脲； 1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-3-基甲基)-脲；1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-3- (4-三氟甲氧基-苯基)_脲；4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-脲基]-苯甲酸甲酯；7-氯-3-(異喹啉-1-基氨基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酷；7-氯-4-氧代-1-苯基-3-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酷； 7-氯_3-{[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； 7-氯-4-氧代-3-(苯氧基羰基氨基-甲基)-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酷；和 7-氯-3-{[(4-甲磺?；?苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯。
15.一種治療患有JNK介導(dǎo)的病癥的受治者的JNK介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要其的受治者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥以細胞增殖為特征。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是哮喘。
19.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是糖尿病。
20.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是阿爾茨海默病。
21.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是帕金森病。
22.權(quán)利要求1 5所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是缺血性卒中。
23.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是癌癥。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述癌癥是腦癌。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥是白血病。
26.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是腎病。
27.一種藥物組合物，其包含與至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物。
28.權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療JNK介導(dǎo)的病癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
30.如上所述的發(fā)明。
【文檔編號】C07D417/12GK103649053SQ201280034188
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月12日
【發(fā)明者】約瑟夫·安松尼·比洛塔, 阿德里安·慧慶·張, 費利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 凱文·理查德·格廷, 斯圖特·海登, 南希-愛倫·海恩斯, 克里斯蒂娜·M·盧卡奇-萊斯博格, 尼古拉斯·馬爾科普羅斯, 埃里克·默茨, 齊莉達, 錢義民, 蘇松塞, 珍妮·譚, 克希蒂吉·查比爾波?！に_卡 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司