具有吡啶鎓基的頭孢烯化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供具有廣泛的抗菌譜，特別是對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌顯示除強(qiáng)的抗菌活性的新型化合物。具體而言，本發(fā)明提供式（I）（式中，各符號(hào)的含義如說明書中所定義）所示的化合物、或在其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽、乙基含有其的醫(yī)藥組合物。
【專利說明】具有吡啶鐺基的頭孢烯化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明化合物涉及具有廣泛的抗菌譜，特別對(duì)產(chǎn)生β -內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌顯示出強(qiáng)的抗菌活性的頭孢烯化合物、和含有其的醫(yī)藥組合物?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]至今，各種β -內(nèi)酰胺藥的開發(fā)正在進(jìn)行，β -內(nèi)酰胺藥正成為在臨床上非常重要的抗菌藥。但是，由于產(chǎn)生分解β -內(nèi)酰胺藥的β -內(nèi)酰胺酶，因此對(duì)β -內(nèi)酰胺藥獲得了耐受性的菌種在增加。
[0003]根據(jù)安布勒(Ambler)分子分類法，β-內(nèi)酰胺酶主要分為4類。即，A類(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、Β類(IMP型、V頂型，L-1型等)、C類(AmpC型等)、D類(0ΧΑ型等)。其中，已知A、C、D類型為絲氨酸-β -內(nèi)酰胺酶，另一方面，B類型被劃分為金屬-β -內(nèi)酰胺酶，分別根據(jù)不同的機(jī)制使內(nèi)酰胺藥水解。
[0004]近年來，由于擴(kuò)張了基質(zhì)域的A類型(ESBL)和D類型的絲氨酸-β -內(nèi)酰胺酶、B類型的金屬-β_內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，對(duì)富含頭孢烯、碳青霉烯的β_內(nèi)酰胺藥產(chǎn)生了高度耐受性化的革蘭氏陰性菌的存在在臨床上正成為問題。特別是已知金屬-β_內(nèi)酰胺酶是作為革蘭氏陰性菌的多劑耐受性化的一個(gè)原因。公知有對(duì)產(chǎn)生金屬-β_內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌顯示出中等程度的活性的頭孢烯化合物(例:專利文獻(xiàn)I和非專利文獻(xiàn)I)，但仍期待強(qiáng)的抗菌活性、特別是對(duì)各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌有效的頭孢烯化合物的開發(fā)。
[0005]作為抗革蘭氏陰性菌活性高的抗菌劑之一，公知有在分子內(nèi)具有兒茶酚基的頭孢烯化合物(例:非專利文獻(xiàn)2~4)。其作用是，由于兒茶酚基與Fe3+形成螯合物，該化合物可通過細(xì)胞膜上的Fe3+運(yùn)輸系統(tǒng)(tonB-依賴性鐵運(yùn)輸系統(tǒng))高效率地?cái)z取入菌體內(nèi)。因此，正在進(jìn)行在頭孢烯骨架的3位側(cè)鏈或7位側(cè)鏈部位具有兒茶酚基或與其類似的結(jié)構(gòu)的化合物的研究。
[0006]在專利文獻(xiàn)2~8和非專利文獻(xiàn)5中，記載了具有7位側(cè)鏈的部分結(jié)構(gòu)，在頭孢烯骨架上具有季鹽結(jié)構(gòu)的化合物。但是，在這些文獻(xiàn)中，僅記載吡啶鎗結(jié)構(gòu)，幾乎僅公開了在7位具有甲酰胺基。而且，例如專利文獻(xiàn)2公開的結(jié)構(gòu)幾乎為青霉素骨架。
[0007]非專利文獻(xiàn)I和專利文獻(xiàn)8~12、15記載了在頭孢烯骨架的3位側(cè)鏈部位上具有兒茶酚的兒茶酚型衍生物，在專利文獻(xiàn)10、11、13、14中記載了在頭孢烯骨架的3位側(cè)鏈部位具有羥基吡啶酮基的類似兒茶酚型衍生物。專利文獻(xiàn)16和17記載了具有季銨基的頭孢烯化合物。
[0008]專利文獻(xiàn)22記載了在頭孢烯骨架的3位上具有S-吡啶鎗的化合物，但沒有公開在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基等羧基離子的生物電子等排體的化合物。
[0009]進(jìn)而，在記載有在分子內(nèi)具有兒茶酚基的頭孢烯化合物的上述文獻(xiàn)中，沒有關(guān)于B類型的金屬-β_內(nèi)酰胺酶的記載、對(duì)含有B類型的廣泛的革蘭氏陰性菌的具體抗菌活性的記載。[0010]非專利文獻(xiàn)7記載了在青霉素骨架的3位上具有四唑基的青霉素系化合物對(duì)β -內(nèi)酰胺酶具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，但沒有記載在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基的頭孢烯化合物。
[0011]專利文獻(xiàn)18、19、20和非專利文獻(xiàn)6記載了在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基的頭孢烯化合物，但沒有記載在3位側(cè)鏈部位上具有季銨基的化合物。
[0012]此外，由本 申請(qǐng)人:公開了具有兒茶酚型的取代基的頭孢烯化合物(專利文獻(xiàn)21)。而且，本 申請(qǐng)人:已公開了對(duì)產(chǎn)生β_內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)抗菌活性的頭孢烯系抗菌劑(專利文獻(xiàn)23~25)。但是，在這些文獻(xiàn)中，沒有公開在頭孢烯骨架的3位上含有S-吡啶鎗的結(jié)構(gòu)。
[0013]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:國際公開第2007/119511號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)2:德國專利公報(bào)2519400號(hào) 專利文獻(xiàn)3:日本國公開專利公報(bào)昭和57-118588號(hào) 專利文獻(xiàn)4:歐州專利申請(qǐng)公開114752號(hào) 專利文獻(xiàn)5:歐州專利申請(qǐng)公開168177號(hào) 專利文獻(xiàn)6:歐州專利申請(qǐng)公開211656號(hào) 專利文獻(xiàn)7:歐州專利申請(qǐng)公開305111號(hào) 專利文獻(xiàn)8:日本公開專利公報(bào)平4-364189號(hào) 專利文獻(xiàn)9:日本公開專利公報(bào)平3-173893號(hào) 專利文獻(xiàn)10:日本公開專利公報(bào)平2-15090號(hào) 專利文獻(xiàn)11:日本公開專利公報(bào)平2-28187號(hào) 專利文獻(xiàn)12:日本公開專利公報(bào)平2-117678號(hào) 專利文獻(xiàn)13:日本公開專利公報(bào)平6-510523號(hào) 專利文獻(xiàn)14:日本公開專利公報(bào)平5-213971號(hào) 專利文獻(xiàn)15:日本公開專利公報(bào)平2-28185號(hào) 專利文獻(xiàn)16:國際公開第2007/096740號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)17:國際公開第2003/078440號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)18:美國專利第4039532號(hào) 專利文獻(xiàn)19:美國專利第3966719號(hào) 專利文獻(xiàn)20:歐州專利申請(qǐng)公開207447號(hào) 專利文獻(xiàn)21:國際公開第2010/050468號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)22:日本公開專利公報(bào)平3-128383號(hào) 專利文獻(xiàn)23:國際公開第2011/125966號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)24:國際公開第2011/125967號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)25:國際公開第2011/136268號(hào)小冊(cè)子 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1: Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6)，892-7 非專利文獻(xiàn)2:開' 夕\ 一于卟才歹了 >子八4才亍4夕7 (The Journal of
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽， [化I]

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，R10為下式所示的基團(tuán) [化4]
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，G 為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-、-CH = CH_、-CH =CH-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH (CH3) _、-CH2-CH (iPr)-或-CH2-CH (Ph)-(式中，iPr表不異丙基、Ph表不苯基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上的氨基的保護(hù)基或其制藥學(xué)上可接受的鹽，M為單鍵或式 [化5]
5.根據(jù)權(quán)利要求2~4中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)的保護(hù)基或其制藥學(xué)上可接受的鹽，D為單鍵、-CO-、-O-CO-, -C0-0-, -NR6-, -NR6-CO-NR6-, -NR6-CO-或-CO-NR6-(式中，R6與權(quán)利要求1含義相同)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2~5中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式: [化6]
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
[化 10]


9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
[化 12]
I—E 為選自式:
[化 13].,
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽， 式:
[化 14]
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
[化 16]

12.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
[化 18]

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式:
[化 22]
14.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，羧基離子的生物電子等排體選自
-SO3-> -SO2-N-R13, -PO— (OR13)、-PO2-- (OR13)、-N—CO-R13、-CO-N—OR13、-CO-NH-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -CO-CH=C (O-) -R13^-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -N—SO2-R13, -C0-N—CO-R13, -CO-N--SO2-R13' -N—CO-R13,
[化 25]
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，羧基離子的生物電子等排體為式:
[化 28]
16.根據(jù)權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，U為-S-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1~16中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，R3為氫原子或_OCH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，R1為取代或未取代的苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的化合物、或上述式中的氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，R1由下式表示，

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，X為N。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，X 為 C (-H)或 C (-Cl)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1~21中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于R2a和R2B，a)R2A為氫原子、取代或未取代的氨基、-S03H、取代或未取代的氨基磺?；?、羧基、取代或未取代的氨基甲?；?、羥基、或具有取代基的羰基氧基，且R2b為氫原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，R2a為如下所示的具有取代基的氨基
[化 30]
24.根據(jù)權(quán)利要求1~21中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于R2a和R2B，b)R2A和R2b —起為如下所示的具有取代基的次甲基[化 34]
25.根據(jù)權(quán)利要求1~21中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于R2a和R2B，b)R2A和R2b —起為如下所示的具有取代基的肟基
26.根據(jù)權(quán)利要求1~25中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上的氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，L為單鍵、-CH2-, -CH = CH-或-CH = CH-CH2-0
27.根據(jù)權(quán)利要求1~26中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上的氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，L為單鍵或-CH2-。
28.根據(jù)權(quán)利要求1~27中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽，w為-ch2-。
29.醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1~28中任一項(xiàng)所述的化合物、或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
30.抗菌劑，其含有權(quán)利要求1~28中任一項(xiàng)所述的化合物、 或其7位側(cè)鏈的環(huán)上存在氨基時(shí)該氨基的保護(hù)體或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D501/36GK103619853SQ201280031952
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2012年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月27日
【發(fā)明者】西谷康宏, 青木俊明 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社