糖苷衍生物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I的化合物；本發(fā)明化合物的制備方法及其治療用途。本發(fā)明還提供了藥理學(xué)活性劑的組合和藥物組合物。
【專利說明】糖苷衍生物及其用途
[0001]發(fā)明背景
[0002]糖尿病為代謝性障礙，特征在于與單一疾病或病癥不同的反復(fù)發(fā)作的或持久的高血糖癥(高血糖)和其他表征。葡萄糖水平異?？梢詫?dǎo)致嚴(yán)重的長期并發(fā)癥，包括心血管疾病、慢性腎衰、視網(wǎng)膜損害、神經(jīng)損害(幾種類型)、微血管損害和肥胖。
[0003]I型糖尿病也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰島產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞減少，導(dǎo)致胰島素缺乏。II型糖尿病曾經(jīng)稱為成人發(fā)作性糖尿病、成熟發(fā)作性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)-是由于肝臟葡萄糖輸出增加、胰島素分泌匱乏以及胰島素抵抗或胰島素敏感性降低(組織對胰島素的響應(yīng)性有缺陷)而導(dǎo)致的。
[0004]慢性高血糖癥也可能導(dǎo)致葡萄糖毒性的發(fā)作或發(fā)展，特征在于(6-細(xì)胞的胰島素分泌減少、胰島素敏感性降低；糖尿病為自身加重性的疾病[Diabetes Care, 1990、13,610]。
[0005]血糖水平的慢性升高也導(dǎo)致血管的損害。在糖尿病中，產(chǎn)生的問題可以分類為“微血管疾病”(由于小血管損害導(dǎo)致的)和“大血管疾病”(由于動脈損害導(dǎo)致的)。微血管疾病的實例包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病，而大血管疾病的實例包括冠狀動脈疾病、中風(fēng)、外周血管疾病以及糖尿病性肌壞死。
[0006]糖尿病性視網(wǎng)膜病的特征在于視網(wǎng)膜中弱化的血管生長以及黃斑水腫(黃斑腫脹)，它能夠?qū)е聡?yán)重的視力損害或失明。視網(wǎng)膜損害(微血管病導(dǎo)致)在美國非老年人成年中是最常見的失明原因。糖尿病性神經(jīng)病的特征在于下肢神經(jīng)功能受損。當(dāng)與血管受損一起發(fā)生時，糖尿病性神經(jīng)病能夠?qū)е绿悄虿∽?。其他形式的糖尿病性神?jīng)病可能為單神經(jīng)炎或自發(fā)性神經(jīng)病。糖尿病性腎病的特征在于腎臟受損，它能夠?qū)е侣阅I衰，最終需要透析。糖尿病在世界范圍內(nèi)為成年腎衰的最常見的原因。高糖飲食(即能夠?qū)е赂卟秃笱堑纳攀辰M成的飲食)已知為肥胖發(fā)展的誘因之一 。
[0007]II型糖尿病的特征在于胰島素抵抗和/或響應(yīng)于血糖水平升高的胰島素分泌不足。II型糖尿病的治療的目標(biāo)在于提高胰島素敏感性(例如TZDs)、肝臟葡萄糖利用(例如雙胍類)、直接調(diào)節(jié)胰島素水平(例如胰島素、胰島素類似物和胰島素促分泌劑)、增加腸促胰島素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制飲食中的糖吸收(例如a糖苷酶抑制劑)[Nature 2001，414，821-827]。
[0008]葡萄糖不能通過細(xì)胞膜擴散，需要轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助。葡萄糖向上皮細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運需要通過二級活性共轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、鈉-D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)介導(dǎo)，它通過Na+/K+-ATP酶產(chǎn)生的鈉-梯度驅(qū)動。上皮細(xì)胞中蓄積的葡萄糖通過GLUT轉(zhuǎn)運蛋白促進擴散跨膜轉(zhuǎn)運到血液中[Kidney International2007，72，S27-S35]。
[0009]SGLT屬于鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白家族SLCA5。兩種不同的SGLT同工型SGLTl和SGLT2已經(jīng)被鑒定為能夠調(diào)節(jié)人類腎小管葡萄糖再吸收[Curr.0pinon inInvestigational Drugs (2007):8 (4)，285-292和其中引述的參考文獻]。它們兩者的特征在于其對不同的底物的親合力。盡管它們兩者的氨基酸序列具有59%的同源性，但是它們的功能是不同的。SGLTl能夠轉(zhuǎn)運葡萄糖以及半乳糖，在腎臟和腸內(nèi)表達(dá)，而SGLT2只是在腎近端小管的SI和S2段被發(fā)現(xiàn)。因此，腎小球過濾的葡萄糖可以通過SGLT2被再吸收到腎近端小管上皮細(xì)胞，是一個低親合力/高容量系統(tǒng)，位于SI和S2小管段水平細(xì)胞的表面。很少量的葡萄糖通過SGLTl吸收，SGLTl為高親合力/低容量系統(tǒng)，位于近端小管的更遠(yuǎn)端。在健康人類中，腎小球過濾的99%以上的血漿葡萄糖被再吸收，導(dǎo)致只有不到1%的總過濾葡萄糖被排泄到尿液中。據(jù)估計90%的總腎葡萄糖吸收是通過SGLT2促進的；剩余的 10%可能通過 SGLTl 介導(dǎo)[J.Parenter.Enteral Nutr.2004, 28, 364-371]。
[0010]作為可供選擇的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白，SGLT2已經(jīng)被克隆，其組織分布、底物特異性和親合力據(jù)報道與那些在腎近端小管中具有低親合力的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的藥物是新的并且可以作為已經(jīng)存在的用于糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物種類的補充，以滿足患者對于控制血糖同時保留胰島素分泌的需要。另外，SGLT2抑制劑能夠?qū)е逻^量葡萄糖(和由此的過量卡路里)的消耗，這使其具有治療肥胖的額外的潛能。
[0011]實際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了小分子SGLT2抑制劑，此類分子的抗糖尿病治療潛力在文獻中已有報道[T-1095 (Diabetes, 1999，48，1794-1800 ；Dapaglif lozin (Diabetes, 2008, 57,1723-1729)]。
[0012]作為SGLT-2抑制劑的各種0-芳基和0-雜芳基糖苷在專利出版物中已有報道，例如:W0 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WOO1/68660, WO 01/16147、WO04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252 和 WO 05/021566。
[0013]作為SGLT-2抑制劑的各種吡喃葡萄糖基-取代的芳族和雜芳族化合物在專利出版物中也有報道，例如:W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349、WO 05/085265、WO05/085237、WO 06/054629 和 W006/011502。
[0014]SGLTl主要在腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中發(fā)揮重要作用。因此，SGLTl抑制劑具有作用于 腎臟和腸以減少卡路里攝取和高血糖的潛力。
[0015]W02004/018491中公開了為SGLTl抑制劑的吡唑衍生物。
[0016]已經(jīng)公開了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位對糖部分進行修飾的吡喃葡萄糖基取代的芳族或雜芳族化合物(US 06/0009400、US 06/0019948、US 06/0035841、US06/0074031、US 08/0027014 和 WO 08/016132)。
[0017]前藥策略或方法可以用于顯著地增強藥物特性或克服藥物的藥學(xué)或藥理學(xué)特性中的內(nèi)在缺陷。前藥是新的化學(xué)本體，其在對患者施用時在體內(nèi)再生母體分子。前藥可以提供調(diào)節(jié)母體藥物再生條件和調(diào)節(jié)母體藥物的物理學(xué)、藥學(xué)或藥動學(xué)特性的選擇。然而，鑒定具有期望的特性的前藥通常是困難的。
[0018]發(fā)明概述
[0019]因此，本發(fā)明提供了式⑴的化合物:
[0020]
【權(quán)利要求】
1.由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中由下式表示的基團:

3.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中由下式表示的基團:
4.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中由下式表示的基團:
5.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中由下式表示的基團:
6.權(quán)利要求1-3任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中n是O。
7.權(quán)利要求1-3和6任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中q是O。
8.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中V是-0Rlb。
9.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1、Rla和Rlb是氫。
10.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是鹵素、C^6烷基或C3_1(l環(huán)烷基。
11.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是溴、乙基或環(huán)丙基。
12.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是乙基。
13.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是O。
14.權(quán)利要求1-12任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是S。
15.權(quán)利要求1-12任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是S(O) 2。
16.權(quán)利要求1-12任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是NR5。
17.上述權(quán)利要求任意一項的`化合物或其可藥用鹽，其中R4是Cy烷基、鹵代Cy烷基、C3_6環(huán)烷基、苯基或5元雜芳基。
18.上述權(quán)利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4是甲基。
19.權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中R4是Cu烷基，且R5是Cu烷酰基。
20.權(quán)利要求19的化合物或其可藥用鹽，其中R4是正丙基，且R5是乙酰基。
21.權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與所連接的氮一起形成5—6-元雜環(huán)基。
22.權(quán)利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與所連接的氮一起形成吡咯烷子基或嗎啉代。
23.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自: (2S, 3R, 4R, 5S) _2-[4_ 環(huán)丙基 _3_ (2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-色滿-6-基甲基-4乙基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-溴-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇；(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ (3-色滿_6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6_甲基硫烷基_四氧吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-溴_3_色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-溴-3-異色滿-7-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-乙基_3_異色滿-7-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S) _2-[4_ 環(huán)丙基 _3_(2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺酰基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-甲磺?；?四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-色滿-6-基甲基-4-乙基-苯基)-6_甲磺?；?四氫吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-溴-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3-色滿-6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-溴_3_色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲磺酰基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6S) _2-[4_ 環(huán)丙基 _3_ (2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S) -2- (4-溴-3-色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲氧基-四氫-吡喃_3，.4,5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) ~2~ (3-色滿-6-基甲基_4_乙基-苯基)-6-甲氧基-四氫! _批喃-3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) ~2~ (3-色滿-6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6-甲氧基-四氫! _批喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； N-[ (3S，4R，5R，6S)-6-(3-色滿-6-基甲基_4_乙基-苯基)-3,4, 5-三羥基-四氫-吡喃-2-基]-正丙基-乙酰胺； (25，31?，41?，55，610-2-[4-環(huán)丙基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2-[4-環(huán)丙基-3- (2，3，4，5-四氫-苯并[b]噻庚因 _7_ 基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2-[4-乙基-3- (2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-環(huán)丙基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)_苯基]_6_Z乙基硫烷基_四氫! _吡喃_3，4, 5- 二醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-甲氧基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-環(huán)戊基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-環(huán)丁基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噻庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2R，3S，4R，5R，6S) -2-甲基硫烷基 _6_[4_ 氧雜環(huán)丁烷 _3_ 基-3- (2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- [4-環(huán)丙基-3- (I，2，3，4-四氫-喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-甲磺酰基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-環(huán)丙基-3-(3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-環(huán)丙基-3-((3,4-二氫-螺[苯并[b] [1,4]噁嗪-2，I'-環(huán)丙烷]-6-基)甲基)苯基) -6-(甲基磺酰基)四氫-211-吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，610-2-[4-環(huán)丙基-3-(2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2-[4-環(huán)丙基-3-(1,1- 二氧代-1，2，3，4-四氫-1 入 *6*-苯并[I,4]噻嗪-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-環(huán)戊基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃_3，4，5-三醇；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -2-甲橫酸基-6-[4-氧雜環(huán)丁燒 _3_ 基-3- (2, 3,4, 5-四氧-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S)-2-[3-(2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-乙基-3-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，65)-2-[4-環(huán)丙基-3-(3，4-二氫-211-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2-[4-環(huán)丙基-3- (3,4- 二氫-2H-1，4-橋亞乙基-喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- [4-乙基-3- (I，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； 6-[2-環(huán)丙基-5-((2S，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三羥基 _6_ 甲氧基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸； 6-[2-環(huán)丙基-5-((2S，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三羥基 _6_ 甲氧基-四氫-吡喃-2-基)-芐基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-腈；(2S，3R，4R，5S，6S) -2_[4_ 環(huán)丙基-3- (5-甲基氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S, 3S, 4R, 5R, 6S) ~2~ 甲氧基-6-[4-氧雜環(huán)丁燒 _3~ 基-3- (2, 3,4, 5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)_苯基]-四氫-吡喃-3,4,5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S) -2-[4-環(huán)丙基 _3_ (2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (25，31?，41?，55，65)-2-[4-環(huán)丙基-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噻庚因 _7_ 基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S) _2-[4_ 乙基-3- (2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯-3-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚因-7-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S) _2_ [4-環(huán)丙基-3- (6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-3-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-苯基硫烷基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-(噻吩-2-磺?；?-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (3S, 4R, 5R, 6S) _2_環(huán)丙烷橫酸基_6-[3_ (2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氫-吡喃-3,4,5-三醇；和 (2S，3R，4R，5S)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)_四氫-吡喃-3，4，5-三醇。
24.權(quán)利要求的I化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自: (2S, 3R, 4R, 5S) _2-[4_ 環(huán)丙基 _3_ (2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-色滿-6-基甲基-4乙基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-溴-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲基硫烷基-四氫吡喃_3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ (3-色滿_6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6_甲基硫烷基_四氧吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2-(4-溴_3_色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-溴-3-異色滿-7-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-乙基_3_異色滿-7-基甲基-苯基)-6-甲基硫烷基-四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S, 3R, 4R, 5S)-2_[4_ 環(huán)丙基-3-(2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-甲磺?；?四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-色滿-6-基甲基-4-乙基-苯基)-6-甲磺?；?四氫吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-溴-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲磺酰基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3-色滿-6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-溴_3_色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲磺?；?四氫-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6S) _2-[4_ 環(huán)丙基 _3_ (2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S) -2- (4-溴-3-色滿-6-基甲基-苯基)-6-甲氧基-四氫-吡喃_3，.4,5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) ~2~ (3-色滿-6-基甲基_4_乙基-苯基)-6-甲氧基-四氫! _批喃-3，4，5-三醇； (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) ~2~ (3-色滿-6-基甲基-4-環(huán)丙基-苯基)-6-甲氧基_四氫! _批喃-3，4，5-三醇； (2S，3R，4R，5S，6S)-2-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-6-甲氧基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇；和 N-[ (3S，4R，5R，6S)-6-(3-色滿-6-基甲基_4_乙基-苯基)-3,4, 5-三羥基-四氫-吡喃-2-基]-正丙基-乙酰胺。
25.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體。
26.組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽和一種或多種共治療活性劑。
27.抑制個體中鈉D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法，包括對該個體施用治療有效量的權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽。
28.治療糖尿病的方法，包括對有此需要的個體施用權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽。
29.治療個體中由鈉D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括對有此需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關(guān)性疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。
32.權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽，用作藥物。
33.權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽，用于治療糖尿病。
34.權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽，其用于在個體中治療由鈉D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白所介導(dǎo)的疾病或病癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關(guān)性疾病。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由鈉D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白所介導(dǎo)的障礙或疾病的藥物中的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關(guān)性疾病。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。
41.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽與治療有效量的另一種治療劑。
42.藥物組合產(chǎn)品，其包含: i)根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項的化合物或其可藥用鹽， ii)至少一種化合物，其選自 a)抗糖尿病藥； b)降血脂藥； c)減肥藥； d)抗高血壓藥； e)過氧化物酶體增殖子-激活物受體激動劑。
【文檔編號】C07H15/203GK103619862SQ201280028538
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月14日
【發(fā)明者】G·R·貝伯恩尼茨, M·G·博克 申請人:諾瓦提斯公司