氨基茚滿化合物及其治療疼痛的用途
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝诵碌陌被釢M化合物以及制備和使用這些化合物的方法。這些化合物適用于通過給患者施用所述化合物的一種或多種而治療疼痛和/或癢。所述方法包括施用式(I)或(II)的化合物和TRPV1受體激活劑。在一個實施方案中，TRPV1受體激活劑是利多卡因。
【專利說明】氨基茚滿化合物及其治療疼痛的用途
[0001]背景
[0002]局部麻醉劑、例如利多卡因在許多應用中適用于疼痛減輕，但缺點是不希望的運動功能阻斷。它們是未能區(qū)分正常持續(xù)感覺所需鈉通道活性和痛覺受器信號傳導中涉及的相似活性的非選擇性鈉通道阻斷劑。當在辣椒素存在下施用時，陽離子鈉通道阻斷劑QX-314選擇性阻斷痛覺受器神經(jīng)元中的鈉通道活性，辣椒素是瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員I (TRPVl)的激動劑。TRPVl優(yōu)先在小直徑初級傳入痛覺受器中外圍表達，并在慢性疼痛狀態(tài)下上調(diào)。然而，TRPVl不存在于傳達觸覺的大直徑傳入神經(jīng)元，TRPVl也不存在于運動神經(jīng)元傳出纖維。
[0003]QX-314是利多卡因的N-乙基化類似物，并且攜帶永久的正電荷。當外部應用時它不能跨越神經(jīng)細胞膜并且對神經(jīng)元鈉通道活性沒有作用，除非通過開放TRPVl通道提供對細胞質(zhì)的訪問，這種情況下它引起鈉通道活性的延長阻斷。電壓鉗單細胞電生理學實驗示例說明QX-314透過辣椒素激活的TRPVl通道并阻斷鈉通道活性。在體內(nèi)，QX-314/辣椒素組合的坐骨神經(jīng)周圍施用產(chǎn)生了明顯且持久的痛覺受器選擇性神經(jīng)阻斷。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴或(II)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中與碳原子連接的兩個氫原子被至氧原子的雙鍵替代以形成羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物含有至少I個手性中心。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是對映體的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是R對映體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是S對映體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中P是O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中q是O。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是I。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是:
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是:
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，所述化合物是:
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是:
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是:
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自由以下組成的組:(S) _1，1- 二甲基_2_[2_((節(jié)滿_2_基)(苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、(R)-1，1- 二甲基_2_[2_((節(jié)滿-2-基)(苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、(S)-1j 1-二乙基-2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、(R)-1, 1-二乙基-2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、(S) _1，1- 二丙基_2_[2_((節(jié)滿-2-基)(苯基)氛基)乙基]脈P定鐵鵬化物、(R)-1, 1-二丙基_2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、(S)-1，1- 二甲基_2_[((節(jié)滿_2_基)(苯基)氨基)甲基]哌卩定鐵碘化物、(R)-1，1- 二甲基_2_[((節(jié)滿-2-基)(苯基)氨基)甲基]哌唳鐵碘化物、(S) _1，1- 二甲基-2-[2-((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 (R)-1，1- 二甲基_2_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1- 二甲基_2_[((節(jié)滿_2_基)(苯基)氨基)甲基]哌唳鐵碘化物、 .1，1-二甲基-2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]吡咯烷鑰碘化物、 .1，1-二乙基-2-[((茚滿-2-基)(苯基)氨基)甲基]哌啶鑰碘化物、 . 1，1- 二甲基_2-[2-((2_氟苯基)(節(jié)滿_2_基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1- 二甲基_2-[2-((3_氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1- 二甲基-2-[2_((4_氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、 . 1，1- 二乙基_2_ [2-((2-氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1- 二乙基_2_ [2-((3-氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、. 1，1- 二乙基_2_ [2-((4-氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)乙基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1- 二甲基-2_[2_((節(jié)滿-2-基)(3_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1-二乙基_2-[2-((茚滿-2-基)(3-甲基苯基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、 .1，1- 二甲基-2_[2_((節(jié)滿-2-基)(4_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1- 二乙基-2_[2_((節(jié)滿-2-基)(4_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 . 1，1- 二甲基-2_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1-二乙基_2-[2-((茚滿-2-基)(2-甲基苯基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、 .6-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]-5-氮鑰螺[4.5]溴化癸烷、 .1，1- 二甲基-2-[3_((節(jié)滿-2-基)(苯基)氨基)丙基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1-二乙基-2-[3-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)丙基]哌啶鑰碘化物、 .1，1-二甲基-2-[((茚滿-2-基)(4-甲基苯基)氨基)甲基]哌啶鑰碘化物、 . 1，1- 二甲基-2-[((4-氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)甲基]哌卩定鐵碘化物、 .1，1-二甲基-2-[((茚滿-2-基)(3-甲基苯基)氨基)甲基]哌啶鑰碘化物、 . 1，1- 二乙基_2_[((節(jié)滿_2_基)(4_甲基苯基)氛基)甲基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1- 二甲基-2-[((3-氟苯基)(節(jié)滿-2-基)氨基)甲基]哌卩定鐵碘化物、 . 1，1-二甲基-2-[((茚滿-2-基)(苯基)氨基)甲基]吡咯烷鑰碘化物、 . 1，1-二乙基-2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]吡咯烷鑰碘化物、 .1，1- 二甲基-2_[2_((節(jié)滿-2-基)(吡唳-2-基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1_ 二甲基-2-[2-((茚滿-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、 .1，1_ 二甲基-2-[2-((茚滿-2-基)(噻唑-2-基)氨基)乙基]哌啶鑰碘化物、 .1，1- 二甲基-4_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵漠化物、 .7-[2-((茚滿-2-基)(2-甲基苯基)氨基)乙基]-3-氧雜-6-氮雜螺[5.5]H^一烷-6-鑰氯化物、 . 1，1- 二甲基_2_[2_((2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)(節(jié)滿_2_基)氨基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 (R)-1，1- 二甲基_2_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵漠化物、 (S) _1，1- 二甲基_2_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵氣化物、. 1，1- 二甲基-4_[2_((節(jié)滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]脈卩定鐵鵬化物、 .1，1-雙(2-羥基乙基)-2-[2-((茚滿-2-基)(2-甲基苯基)氨基)乙基]哌啶鑰溴化物、 I, 1_ 二甲基-2-[2_ ((卻滿_2_基)(6_甲基吡卩定~2~基)氛基)乙基]喊卩定鐵鵬化物、 I, 1- 二甲基-2_[2_((卻滿_2_基)(6_甲基吡卩定~2~基)氛基)乙基]喊卩定鐵漠化物、 (S)-1, 1- 二乙基-2-[2-((茚滿-2-基)(苯基)氨基)乙基]哌啶鎗溴化物、 I, 1- 二甲基-2_[2_((卻滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]喊卩定鐵氣化物、 (R)-1, 1- 二甲基-2_[2_((卻滿-2-基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]喊卩定鐵氣化物，和 I, 1_ 二甲基-2- [2-((卻滿_2_基)(2_甲基苯基)氛基)乙基]喊卩定鐵漠化物。
24.一種制劑,包含: (i)TRPVl受體激活劑；和 (?)權(quán)利要求1至23任一項所述的式(I)或式(II)的化合物或其組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制劑，其中所述TRPVl受體激活劑選自由以下組成的組:辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素、利多卡因、阿替卡因、普魯卡因、丁卡因、甲哌卡因、布比卡因、丁香酚、樟腦、克霉唑 、N-花生四烯酰香蘭素胺、大麻素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、AM404、超強辣素、佛波醇12-苯基乙酸13-乙酸20-高香蘭酸酯、奧伐尼、N-油酰多巴胺、N-花生四烯酰多巴胺、6’-碘代超強辣素、C18N-?；掖及贰⒅狙鹾厦秆苌?、正壬酸香草酰胺、四氫異喹啉抑制劑半胱氨酸結(jié)肽的脂肪?；０贰ipeline、N_[2_(3，4_ 二甲基芐基)-3-(新戍酸氧基)丙基]-2-[4_(2_氨基乙氧基)-3_甲氧基苯基]乙酸胺、N-[2-(3，4-二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N’-(4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲、羥基-α-山椒醇、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、10-生姜酚、油烯基姜醇、油烯基生姜酚、Ν-(4-叔丁基芐基)-N’ -(4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲、安搏律定、苯佐卡因、布他卡因、可卡因、狄步卡因、恩卡尼、美西律、奧昔卡因、丙胺卡因、丙美卡因、普魯卡因胺、η-乙?；蒸斂ㄒ虬?、氯普魯卡因、達克羅寧、依替卡因、左布比卡因、羅哌卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、三甲卡因和氨丁卡因。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制劑，其中所述TRPVl受體激活劑是利多卡因。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制劑，所述制劑被配制用于口服、肌肉內(nèi)、直腸、皮膚、皮下、局部、透皮、舌下、鼻、陰道、硬膜外、鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)或眼部施用給受試者。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制劑，包含約2%的所述TRPVl受體激活劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制劑，包含約0.5%的所述式(I)化合物、式(II)化合物或其組合。
30.一種組合物，包含權(quán)利要求1至23任一項所述的式(I)或式(II)化合物或其組合和載體。
31.一種用于制備權(quán)利要求1所述的化合物(I)的方法，其中A是苯基，所述方法包括:⑴轉(zhuǎn)化

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物Ia是
33.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中A是苯基，所述方法包括: (Vii)R1和R4取代化合物9c:
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物9c是JL

35.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中A是苯基，所述方法包括:
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述化合物12a是哌啶-2-甲醇，化合物13a是
37.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中A是苯基,R3是2_F,m是2,并且q是I，所述方法包括: (Vi)R1和R4取代化合物9d:
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中化合物9d具有以下結(jié)構(gòu):
39.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中A是苯基，所述方法包括:⑴偶聯(lián)
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化合物18a是
41.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中m是3，所述方法包括: (i)使用酸還原以形成
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述化合物20a是
43.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中A是苯基，所述方法包括:
⑴轉(zhuǎn)化
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物Ia是
45.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括:⑴轉(zhuǎn)化
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中:化合物Ia是
47.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括:
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中:化合物12b
49.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中η是2，所述方法包括:
(i )用 A- (R3),取代
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中:化合物39 a是
51.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括:

⑴保護
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中: 化合物12b是
53.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括使
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中化合物41a是
55.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括: ⑴使
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中H2N-A-(R3)q是化合
57.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中R4是CH3，所述方法包括: ⑴氧化以形成
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中化合物40a通過向包含化合物7c和溫和還原劑的溶液添加化合物38a而制備。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述溫和還原劑是Na(OAc) 3BH。
60.根據(jù)權(quán)利要求57至59任一項所述的方法，其中化合物40a的％ee是至少約97%ee。
61.權(quán)利要求1至23任一項的式(I)或式(II)的化合物或其組合用于治療受試者疼痛或癢。
62.權(quán)利要求24至29任一項所述的制劑用于治療受試者疼痛或癢。
63.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制劑，其中所述TRPVl受體存在于痛覺受器、癢覺受器或其組合上。
64.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制劑，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
65.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制劑，其中所述疼痛是炎性疼痛。
66.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制劑，其中所述疼痛是傷害性疼痛。
67.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制劑，其中所述疼痛是操作性疼痛。
68.權(quán)利要求61所述化合物或權(quán)利要求62所述制 劑，其中所述疼痛由食道癌、腸易激綜合征或特發(fā)性神經(jīng)病引起。
69.權(quán)利要求62所述制劑，其中所述TRPVl受體激活劑與所述式(I)化合物、式(II)化合物或其組合之比是約4:1。
70.權(quán)利要求62所述制劑，其中所述TRPVl受體激活劑與所述式(I)化合物、式(II)化合物或其組合之比是約10:1。
71.權(quán)利要求1至23任一項的化合物在制備藥劑中的用途。
【文檔編號】C07D401/12GK103547566SQ201280016004
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】S.K.湯普森, T.普里斯特利, R.A.史密斯, A.K.薩哈, S.魯?shù)吕? A.K.哈拉, D.查特吉, C.H.貝倫斯, 何一剛, 李惠寅 申請人:恩多制藥公司