4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯甲醛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯甲醛的制備方法，包括：2-氯-5-溴苯甲酸經(jīng)有機(jī)溶劑溶解后，加入酰氯化試劑，反應(yīng)得5-溴-2-氯苯甲酰氯；5-溴-2-氯苯甲酰氯經(jīng)有機(jī)溶劑溶解后，冷卻，加入苯乙醚、酸催化劑后，反應(yīng)得(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮經(jīng)有機(jī)溶劑溶解后，加入還原試劑體系，反應(yīng)得4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯；4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯經(jīng)有機(jī)溶劑溶解后，加入甲?；噭?，反應(yīng)得到4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯甲醛。本發(fā)明所用原料和試劑廉價(jià)易得，合成路線簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)便，收率高。
【專利說明】4-氯-3-(4-乙氧基韋基)苯甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑Ertugliflozin關(guān)鍵中間體4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯甲醛【式(I)化
合物】的新制備方法。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯甲醛的制備方法，其特征在于，包括步驟: a)2-氯-5-溴苯甲酸經(jīng)第一有機(jī)溶劑溶解后，加入酰氯化試劑，反應(yīng)得到式7化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a)中，第一有機(jī)溶劑為非質(zhì)子性溶劑，包括:二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一種或任意多種混合物； 酰氯化試劑包括:草酰氯-N，N- 二甲基甲酰胺體系、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、光氣中的一種或任意多種混合物； 反應(yīng)溫度為-40~100°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48小時(shí)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述酰氯化試劑為草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺體系和二氯亞砜； 其中，當(dāng)酰氯化試劑為草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺體系時(shí):草酰氯和式6化合物的投料摩爾比為I~10.0 ;N，N-二甲基甲酰胺和式6化合物的投料摩爾比為0.01~I ;反應(yīng)溫度為-10~50°C，反應(yīng)時(shí)間為3~12小時(shí)； 當(dāng)酰氯化試劑為二氯亞砜時(shí):式6化合物和二氯亞砜的投料比例為Iml 二氯亞砜/Ig式6化合物~50ml 二氯亞砜/Ig式6化合物；反應(yīng)溫度為20~70°C，反應(yīng)時(shí)間為I~5小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b)中，第二有機(jī)溶劑包括:二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯中的一種或任意多種混合物； 冷卻的溫度為-20°C~10°C ; 苯乙醚和式7化合物投料摩爾比為0.9~1.5 ; 酸催化劑包括:路易斯酸和質(zhì)子酸，其中，路易斯酸包括:四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵中的一種或任意多種混合物；質(zhì)子酸包括:硫酸、鹽酸、磷酸中的一種或任意多種混合物； 酸催化劑和式7化合物的投料摩爾比為0.9~2 ; 反應(yīng)溫度為-40°C~100°C，反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷； 冷卻的溫度為0°C ； 苯乙醚和式7化合物投料摩爾比為0.9~0.95 ; 酸催化劑為三氯化鋁； 酸催化劑和式7化合物的投料摩爾比為1 ; 反應(yīng)溫度為0°C~30°C，反應(yīng)時(shí)間為1~3小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟c)中，第三有機(jī)溶劑包括:二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇； 還原試劑體系包括:硼氫化鈉-酸體系、氫化招鋰-酸體系、三乙基氫硅烷-酸體系、鋅-酸體系和水合肼-堿體系；其中，還原試劑體系中的酸包括:路易斯酸和質(zhì)子酸；路易斯酸包括:四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、氯化鋅、三氯化鐵中的一種或任意多種混合物；質(zhì)子酸包括:硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種或任意多種混合物；還原試劑體系中的堿包括:氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉中的一種或任意多種混合物； 式8化合物與還原試劑體系中的除了酸和堿以外的物質(zhì)的投料摩爾比為I~10 ;其中，還原試劑體系中的除了酸和堿以外的物質(zhì)包括:硼氫化鈉、氫化鋁鋰、三乙基氫硅烷、鋅或水合肼； 式8化合物與還原試劑體系中的酸的投料摩爾比為0.1~10 ; 式8化合物與還原試劑體系中的堿的投料摩爾比為1~10 ; 反應(yīng)溫度為-20~200°C，反應(yīng)時(shí)間為1~20小時(shí)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述還原試劑體系為三乙基氫硅烷-酸體系和水合肼-堿體系； 當(dāng)還原試劑體系為三乙基氫硅烷-酸體系時(shí)，第三有機(jī)溶劑包括:二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇中的一種或任意多種混合物；式8化合物與三乙基氫硅烷投料摩爾比為1~10;式8化合物與還原試劑體系中的酸的投料摩爾比為0.1~10 ;反應(yīng)溫度為-20°c~60°C，反應(yīng)時(shí)間為1~9小時(shí)； 當(dāng)還原試劑體系為水合肼-堿體系時(shí)，第三有機(jī)溶劑包括:乙二醇、二甘醇、三甘醇中的一種或任意多種混合物；式8化合物與水合肼投料摩爾比為1~10 ;式8化合物與還原試劑體系中的堿的投料摩爾比為1~10 ;反應(yīng)溫度為O°C~200°C,反應(yīng)時(shí)間為1~9小時(shí)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:所述當(dāng)還原試劑體系為三乙基氫硅烷-三氟化硼乙醚絡(luò)合物體系時(shí)，第三有機(jī)溶劑為體積比為1:1的二氯甲烷與乙腈的混合溶劑；式8化合物與三乙基氫硅烷投料摩爾比為1~3 ;式8化合物與三氟化硼乙醚絡(luò)合物的投料摩爾比為I~3 ;反應(yīng)溫度為20°C~30°C ； 當(dāng)還原試劑體系為水合肼-氫氧化鉀體系時(shí)，第三有機(jī)溶劑為二甘醇；式8化合物與水合肼投料摩爾比為I~3 ;式8化合物與氫氧化鉀的投料摩爾比為I~3 ;反應(yīng)溫度為80°C ~150°C。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟d)中，第四有機(jī)溶劑包括:二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、甲苯中的一種或任意多種混合物； 甲?；噭┌?鋰試劑-N，N-二甲基甲酰胺體系；其中，鋰試劑包括:正丁基鋰和叔丁基鋰； 反應(yīng)溫度為-100~60°C，反應(yīng)時(shí)間為I~20小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:所述第四有機(jī)溶劑為四氫呋喃；甲?；噭檎』?N，N-二甲基甲酰胺體系； 式9化合物與正丁基鋰的投料摩爾比為1~3 ; 式9化合物與N，N- 二甲基甲酰胺的投料摩爾比為I~5 ; 反應(yīng)溫度為_80°C~O°C，反應(yīng)時(shí)間為I~3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C45/45GK103896752SQ201210575303
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】陳友喜, 劉亦斌, 陸成樑 申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司