專利名稱：一種比馬前列素中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種比馬前列素中間體的制備方法。
背景技術：
青光眼是一類眼內壓(IOP)過高引起視神經損害的眼病，其主要治療目標是防止高眼壓損害視神經導致視力喪失，目前青光眼的治療旨在降低I0P。比馬前列素滴眼液(0. 03% bimatoorost, LumiganTM, Allergan 公司)是 2001 年美國 FDA 批準的局部眼用制齊U，含比馬前列素0. 3 mg/mL,苯扎氯銨0. 05mg/mL, pH值6. 8 7. 8,屬于合成的前列酰胺·F2a衍生物。其降IOP的作用很強且為長效，臨床上主要用于治療慢開角型青光眼(POAG)和高眼壓癥(OHT)。比馬前列素的化學名是(2)-7-[(11 ，21 ，31 ，55)-3，5-二羥基-2-[1￡，3S] -3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]環(huán)戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4，其化學結構式見式I。2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯是制備比馬前列素的關鍵中間體，其化學結構式見式2。
權利要求
1.一種2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制備方法，其特征在于包括如下步驟第一步，制備二異丙基胺基鋰四氫呋喃溶液(1)在攪拌下，在反應器中加入二異丙基胺與無水四氫呋喃混合均勻制得混合物a；(2)在攪拌下，于冰水浴下向混合物a中逐漸滴加正丁基鋰正己烷或環(huán)己烷溶液，滴加完畢后控制溫度為_15°C 0°C下繼續(xù)攪拌、反應O. 5 4 h后停止攪拌制得二異丙基胺基鋰四氫呋喃溶液；第二步，制備2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯(1)在攪拌下，將3-苯基丙酸乙酯、無水四氫呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至單口燒瓶中混合均勻制得混合物b ;(2)在攪拌下，控制溫度為-15°C 0°C下向混合物b中逐漸滴加第一步制得的二異丙基胺基鋰四氫呋喃溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌至3-苯基丙酸乙酯消失為止，停止攪拌，自然升至室溫得到混合物c ；(3)向混合物c中滴加5mo I/L鹽酸調節(jié)PH=3 4，旋去大量的四氫呋喃，得到混合物d ；(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯進行分液萃取3次，得到有機相混合物e；(5)將有機相混合物e依次用5mol/L鹽酸洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌兩次， 無水硫酸鈉干燥，旋蒸出去溶劑，減壓濃縮后真空油泵抽至恒重得到產品。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯甲基磷酸二甲酯二異丙基胺基鋰的摩爾比為1:1. O 2. 5:1. 5 4. O。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯甲基磷酸二甲酯二異丙基胺基鋰的摩爾比為1:1. 2 2. 0:2. O 3. O。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步步驟(2)中苯基丙酸乙酯消失選用薄板層析檢測，其中，展開劑=CH2Cl2 :石油醚=2 :1，硅膠板GF254，顯色方式紫外燈 254nm。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中步驟(I)、所述第一步中步驟(2)、所述第二步中步驟(I)、所述第二步中步驟(2)攪拌時的轉速均為150 180轉/ min0
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種比馬前列素中間體2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制備方法，該方法采用甲基磷酸二甲酯與3-苯基丙酸乙酯置于無水四氫呋喃/二異丙基胺基鋰中，保持-15～0℃反應0.5～4小時，薄板層析檢測無原料斑點，滴加5mol/L鹽酸至體系pH=3.0~4.0，升至室溫，濃縮除去四氫呋喃，加水稀釋，乙酸乙酯提取，用5mol/L鹽酸洗滌有機相兩次，水洗滌有機相兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后真空油泵抽至恒重得到產品。該方法生產工藝簡單，條件溫和，易于工業(yè)化生產。
文檔編號C07F9/40GK103012476SQ20121053966
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權日2012年12月14日
發(fā)明者王軍, 劉杰, 孟松峰 申請人:河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司