神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的前藥及其組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式Ia所示的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，。該化合物作為神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的前藥，可以改善神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的體內(nèi)半衰期。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑類藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。
【專利說(shuō)明】神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的前藥及其組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及作為神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的前藥的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒，簡(jiǎn)稱流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病。該疾病傳染性強(qiáng)，傳播面廣，常為地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高達(dá)上億人，死亡人數(shù)約為一萬(wàn)三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解決的重要公共健康問(wèn)題之一。
[0003]已發(fā)現(xiàn)，流感病毒脂質(zhì)包膜具有2個(gè)重要的糖蛋白，分別為血凝素和神經(jīng)氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神經(jīng)氨酸苷酶是一種糖水解酶，其通過(guò)分裂唾液酸殘基，使病毒從宿主細(xì)胞上釋放后不能自行相互聚合，從而促進(jìn)病毒在粘膜的分泌物中彌散、傳播，并且通常還認(rèn)為神經(jīng)氨酸苷酶與流行性感冒病毒的致病性相關(guān)。
[0004]神經(jīng)氨酸苷酶已經(jīng)成為治療流行性感冒的一個(gè)藥物靶點(diǎn)。奧塞米韋(Oseltamivir，即“達(dá)菲”，見(jiàn)下式A)即是一種作用于神經(jīng)氨酸苷酶的特異性抑制劑，其抑制神經(jīng)氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而進(jìn)一步抑制流感
病毒在人體內(nèi)的傳播以起到治療流行性感冒的作用。目前，達(dá)菲被廣泛用于治療流感。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種式Ia所示的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，其特征在于,A1獨(dú)立地為鍵或0，X獨(dú)立地為鍵或C(0)0，R1獨(dú)立地為H、C (O)O、OC (O)、C1-C6烷基或被C1-C6烷基和/或C1-C6亞烷基取代的C (O) O、OC (O)、C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，其特征在于，-A1-X-R1為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，其特征在于，-A2-Y-R2為-0H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，其特征在于，R3是C1-C6的烷基，優(yōu)選-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH3^-CH2CH (CH3) CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3,進(jìn)一步優(yōu)選-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3)2,更優(yōu)選-CH2CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，其特征在于，所示化合物如下式所示:
7.—種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，以及藥學(xué)上可接受的輔料； 優(yōu)選地，所述藥物組合物經(jīng)胃腸外輸注、局部或口服施用； 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物組合物經(jīng)胃腸外輸注施用，例如采用靜脈點(diǎn)滴、靜脈注射和肌肉注射施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由病毒引起的感染； 優(yōu)選地，所述病毒為流行性感冒病毒。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑類藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07C277/08GK103848762SQ201210504780
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日
【發(fā)明者】王志巖 申請(qǐng)人:北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司