專利名稱：一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物中間體的制備方法，具體地說是一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
核苷類藥物是一類重要的抗病毒類藥物。這類藥物在人體中，通過磷酸化后成為三磷酸核苷類藥物后，可以抑制病毒的DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，同時三磷酸核苷類藥物還通過滲入病毒的DNA連，阻礙病毒的DNA連的合成，有效抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮有效的抗病
毒活性。
拉米夫定和恩曲他濱對免疫缺陷病(HIV)病毒和乙型肝炎(HBV)病毒具有高效抗
病毒作用，作為一類抗病毒藥物被廣泛應(yīng)用。拉米夫定和恩曲他濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應(yīng)、脫保護(hù)基反應(yīng)、形成三氮唑的反應(yīng)、氨化反應(yīng)以及后處理各單元過程，其特征在于 所述光延反應(yīng)是以(2R, 5R) -5-輕基-[1，3]氧硫雜環(huán)戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯和3-芐基-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮為原料，在偶氮試劑和三元取代膦的存在下于溶劑中0-50°C反應(yīng)8-24小時得到中間體I ; (2R，5R)_5_羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯和3-芐基-2，4- (1H，3H)-嘧啶二酮的摩爾比為I :1-10 ;所述偶氮試劑選自偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮試劑的摩爾量與(2R，5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1_20 ;所述三元取代膦選自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三環(huán)己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5 -5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1-10;所述溶劑選自1，2-氯乙烷、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃中的一種或幾種； 所述脫保護(hù)基反應(yīng)是將所述中間體I置于堿的醇溶液中在氬氣保護(hù)下于室溫下攪拌0.5-4小時得到中間體II ； 所述形成三氮唑的反應(yīng)是向溶劑中加入中間體II、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有機(jī)堿的存在下于0-60°C反應(yīng)14-24小時得到三氮唑類化合物即為中間體III ;中間體II和1,2，4-三氮唑的摩爾比為I : 1-10，中間體II和三氯氧磷的摩爾比為I :0. 5-5，三氯氧磷和有機(jī)堿的摩爾比為I :1-10 ;所述溶劑選自無水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有機(jī)堿選自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺； 所述氨化反應(yīng)是將O. Imol的中間體III溶解于溶劑中，再加入質(zhì)量濃度為25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反應(yīng)14-25小時得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，為拉米夫定的中間體；所述溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、隊(duì)& -二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2 0. 5-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于 光延反應(yīng)中所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1_10 ； 光延反應(yīng)中所述三元取代膦為三苯基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5R)-5-羥基_[1，3]氧硫雜環(huán)戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1-3 ； 光延反應(yīng)中所述溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為30°C，反應(yīng)時間為10h。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于 脫保護(hù)基反應(yīng)中所述堿的醇溶液為質(zhì)量濃度為1-50%的甲醇鈉、甲醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液或?yàn)轱柡桶睔獾募状既芤骸?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于 形成三氮唑的反應(yīng)中所述溶劑為無水乙腈，所述有機(jī)堿為三乙醇胺，反應(yīng)溫度為30°C，反應(yīng)時間為16h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于 氨化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為30°C，所述溶劑選自1，4-二氧六環(huán)，所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2:1。
6.一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應(yīng)、脫保護(hù)基反應(yīng)、形成三氮唑的反應(yīng)、氨化反應(yīng)以及后處理各單元過程，其特征在于 所述光延反應(yīng)是以(2R, 5R) -5-輕基-[1，3]氧硫雜環(huán)戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯和3-芐基-5-氟-2，4-(1Η，3Η)-嘧啶二酮為原料，在偶氮試劑和三元取代膦的存在下于溶劑中0-50°C反應(yīng)8-24小時得到中間體I ; (2R，5R)_5_羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯和3-節(jié)基-5-氟-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮的摩爾比為I :1_10 ;所述偶氮試劑選自偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5R)-5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1_20 ;所述三元取代膦選自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三環(huán)己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5 -5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1-10 ;所述溶劑選自1，2-氯乙燒、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃中的一種或幾種； 所述脫保護(hù)基反應(yīng)是將所述中間體I置于堿的醇溶液中在氬氣保護(hù)下于室溫下攪拌0.5-4小時得到中間體II ； 所述形成三氮唑的反應(yīng)是向溶劑中加入中間體11、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有機(jī)堿的存在下于0-60°C反應(yīng)14-24小時得到三氮唑類化合物即為中間體III ;中間體II和1,2，4-三氮唑的摩爾比為I :1_10，中間體II和三氯氧磷的摩爾比為I :0. 5-5，三氯氧磷和有機(jī)堿的摩爾比為I :1-10 ;所述溶劑選自無水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有機(jī)堿選自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺； 所述氨化反應(yīng)是將O. Imol的中間體III溶解于溶劑中，再加入質(zhì)量濃度為25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反應(yīng)14-25小時得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，為恩曲他濱的中間體；所述溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、隊(duì)& -二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2 0. 5-4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于 光延反應(yīng)中所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1_10 ； 光延反應(yīng)中所述三元取代膦為三苯基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5R)-5-羥基_[1，3]氧硫雜環(huán)戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環(huán)己基)酯摩爾量之比為I :1-3 ； 光延反應(yīng)中所述溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為30°C，反應(yīng)時間為10h。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于 脫保護(hù)基反應(yīng)中所述堿的醇溶液為質(zhì)量濃度為1-50%的甲醇鈉、甲醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液或?yàn)轱柡桶睔獾募状既芤骸?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于 形成三氮唑的反應(yīng)中所述溶劑為無水乙腈，所述有機(jī)堿為三乙醇胺，反應(yīng)溫度為30°C，反應(yīng)時間為16h。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于 氨化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為30°C，所述溶劑選自1，4-二氧六環(huán)，所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應(yīng)、脫保護(hù)基反應(yīng)、形成三氮唑的反應(yīng)、氨化反應(yīng)以及后處理各單元過程。本發(fā)明不經(jīng)過復(fù)雜的?；蛘呗然^程；避免了使用價格昂貴、用量大的有機(jī)硅試劑作為保護(hù)基團(tuán)，降低了工藝成本。本發(fā)明生產(chǎn)工藝流程簡短，生產(chǎn)成本低，能夠得到高得率的高光學(xué)純度的中間體。
文檔編號C07D411/14GK102911167SQ20121044727
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者馮乙巳, 喬文龍, 王唯丞, 許皓誠 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)