專利名稱：抗體-藥物偶聯(lián)物和方法
抗體-藥物偶聯(lián)物和方法
本申請是申請日為2005年5月31日、中國申請?zhí)枮?00580026066. 7、發(fā)明名稱為 “抗體-藥物偶聯(lián)物和方法”的發(fā)明申請的分案申請。
此根據(jù)37CFR§ 1.53(b)提交的非臨時(shí)申請，根據(jù)35USC § 119 (e)，要求2004年6 月I日提交的US臨時(shí)申請60/576，517、2004年10月5日提交的US臨時(shí)申請60/616，098 的權(quán)益，這些均整體加入作為參考。
發(fā)明所屬領(lǐng)域
本發(fā)明一般涉及具有抗癌活性的化合物，更特別地涉及與化療美登木素生物堿藥物或毒素偶聯(lián)的抗體。本發(fā)明還涉及利用抗體-藥物偶聯(lián)化合物體外、原位、和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細(xì)胞、或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
發(fā)明背景
已經(jīng)建立了用于癌癥、免疫學(xué)和血管新生紊亂患者靶向治療的單克隆抗體療法。使用抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)即免疫偶聯(lián)物局部遞送細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制劑，即癌癥治療中殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的藥物(Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail 等(2003)Cancer Immunol.Immunother. 52:328-337;Syrigos 和 Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614;Niculescu-Duvaz 和 Springer (1997)Adv. Drug Del. Rev. 26:151-172;US 4975278)理論上允許將藥物部分靶向遞送到腫瘤，并在腫瘤的細(xì)胞內(nèi)累積，在此全身性施用這些非偶聯(lián)藥劑可能導(dǎo)致對正常細(xì)胞和所要去除的腫瘤細(xì)胞不可接受的毒性水平(Baldwin 等，(1986) Lancet pp. (Mar. 15，1986) : 603-05 ;Thorpe, (1985)"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review, "in Monoclonal Antibodies' 84:Biological And Clinical Applications, A. Pinchera等(編)，pp. 475-506)。因此所要尋求的是最大的功效同時(shí)毒性最小。設(shè)計(jì)和改進(jìn)ADC的努力集中于單克隆抗體(mAbs)的選擇性以及藥物-連接和藥物-釋放特性。用于這些策略的多克隆抗體和單克隆抗體都已有報(bào)導(dǎo)(Rowland等，(1986) Cancer Immunol. Immunother. 21:183-87) 用于這些方法的藥物包括柔紅霉素、阿霉素、氨甲蝶呤、絲裂霉素、新制癌菌素(Takahashi等(1988)Cancer 61:881-888)和長春地辛(Rowland等，(1986)同上)。用于抗體-毒素偶聯(lián)物的毒素包括細(xì)菌毒素如白喉毒素、植物毒素如蓖麻毒素(US 4753894;US5629197;US 4958009;US 4956453)、 小分子毒素如格爾德霉素(geldanamycin) (Mandler 等(2000) J. of the Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581;Mandler 等(2000)Bioorganic&Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler 等(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791)、美登木素生物堿 (maytansinoids)(EP1391213;Liu 等,(1996)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623)、 以及加利車霉素(calicheamicin) (Lode 等(1998)Cancer Res. 58:2928;Hinman 等(1993) Cancer Res. 53:3336-3342)。所述毒素可能通過包括微管蛋白結(jié)合、DNA結(jié)合、或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制機(jī)制影響其細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制效應(yīng)。當(dāng)偶聯(lián)于大型抗體或蛋白質(zhì)受體配體時(shí)，一些細(xì)胞毒性藥物傾向于失活或活性減小。
已經(jīng)批準(zhǔn)了抗體-放射性同位素偶聯(lián)物ZEVALIN (ibritumomabtiuxetan, Biogen/Idec),其由抗0)20抗原的鼠IgGlkappa單克隆抗體和由硫脲接頭(linker)-螯合劑結(jié)合的111In或9°Y放射性同位素組成(Wiseman等(2000)Eur. J. Nucl. Med. 27(7):766-77;Wiseman 等(2002)Blood 99(12):4336-42;Witzig 等(2002) J. Clin. Oncol. 20(10) : 2453-63; Witzig 等(2002) J. Clin. Oncol. 20 (15) :3262-69)。 2000年，批準(zhǔn)了由連接到加利車霉素的hu⑶33抗體組成的抗體-藥物偶聯(lián)物 MYL0TARG (gemtuzumab ozogamicin, Wyeth Pharmaceuticals)，用于通過注射治療急性髓細(xì)胞性白血病(Drugs of the Future (2000) 25 (7) :686;US 4970198;US 5079233;US 5585089;US 5606040;US 5693762;US 5739116;US 5767285;US 5773001)。由通過二硫化物接頭SPP連接到美登木素生物堿藥物部分DMl的huC242抗體組成的抗體-藥物偶聯(lián)物 Cantuzumab mertansine(Immunogen, Inc.) (Xie 等(2OO4)J. of Pharm. and Exp.Ther.308(3):1073-1082;Tolcher 等(2003)J.Clin. 0ncology21(2):211_222;US 5208020)進(jìn)行了治療表達(dá)CanAg的癌癥如結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌及其它癌癥的I期試驗(yàn)。 MLN-2704 (Millennium Pharm. , BZL Biologies, Immunogen Inc.)是由連接到美登木素生物堿藥物部分DMl的抗前列腺特異性膜抗原(PSMA)單克隆抗體組成的抗體-藥物偶聯(lián)物， 正在開發(fā)以用于前列腺腫瘤的有效治療。相同的美登木素生物堿藥物部分DMl通過非二硫化物接頭(non-disulfide linker) SMCC連接到小鼠的鼠單克隆抗體TA. I (Chari等(1992) Cancer Research 52:127-131)。據(jù)報(bào)導(dǎo)此偶聯(lián)物比相應(yīng)的二硫化物接頭偶聯(lián)物效力小200 倍。認(rèn)為在所述偶聯(lián)物中SMCC接頭是“不可裂解的”(也可參見US 4981979)。已報(bào)導(dǎo)了通過 SMCC 連接到 DMl 的HERCEPT丨N (曲妥單抗(trastuzumab) (W0 2005/037992)。
在尋找用于癌癥診斷和治療的有效細(xì)胞靶物的努力中，研究者已設(shè)法鑒定了跨膜或腫瘤相關(guān)多肽，與一種或多種正常非癌細(xì)胞相比，這些多肽特異地表達(dá)于一種或多種特定類型癌細(xì)胞的表面上。通常，與非癌細(xì)胞的表面上相比，這些腫瘤相關(guān)多肽更多地表達(dá)在癌細(xì)胞表面上。鑒定這些腫瘤相關(guān)細(xì)胞表面抗原多肽即腫瘤相關(guān)抗原(TAA)已產(chǎn)生了通過基于抗體治療的特異地靶向癌細(xì)胞進(jìn)行破壞的能力。
已經(jīng)建立了用于癌癥、免疫紊亂和血管新生紊亂患者的靶向治療的單克隆抗體療法。成功的抗體治療的例子是重組DNA衍生的人源化單克隆抗體HERCEPTIN (曲妥單抗(trastuzumab)),在基于細(xì)胞的測試中，其選擇性地以高親合力(Kd=5nM)結(jié)合到人表皮生長因子受體2蛋白HER2的胞外區(qū)(ErbB2) (US 5821337;US 6054297;US 6407213;US 6639055;Coussens L 等(1985)Science 230:1132-9;Slamon DJ 等(1989) Science 244:707-12)。曲妥單抗為包含人框架區(qū)的IgGlkappa抗體，具有結(jié)合HER2的鼠抗體互補(bǔ)決定區(qū)(4D5)。曲妥單抗結(jié)合HER2抗原，因此抑制癌細(xì)胞的生長。因?yàn)榍讍慰篂槿嗽椿贵w，所以其最小化患者中的任何HAMA反應(yīng)。該抗HER2人源化抗體由哺乳動物細(xì)胞(中華倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary, CHO))懸浮培養(yǎng)物生產(chǎn)。HER2 (或 c-erbB2)原癌基因編碼185kDa的跨膜受體蛋白，該跨膜受體蛋白在結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體有關(guān)。在25%- 30%的原發(fā)性乳腺癌中觀察到HER2蛋白過表達(dá)，可以利用基于免疫組化的固定腫瘤阻斷評估測定HER2蛋白過表達(dá)(Press MF,等(1993)Cancer Res 53:4960-70)。已經(jīng)顯示，在體外測試和動物中，曲妥單抗抑制過表達(dá)HER2的人腫瘤細(xì)胞的增殖(Hudziak RM,等(1989)Mol Cell Biol 9:1165-72;Lewis GD, et al (1993)Cancer Immunol Immunother;37:255-63;Baselga J, et al(1998)Cancer Res. 58:2825-2831)。曲妥單抗是抗體依賴的細(xì)胞毒，ADCC，的介導(dǎo)物(Hotaling TE,等(1996)[摘要].Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD,等(1997)[摘要]· Proc Am Assoc Cancer Res;38:602;Sliwkowski 等(1999)Seminars inOncology 26(4), Suppl 12:60-70;Yarden Y.和 SIiwkowski, Μ· (2001)Nature Reviews : MoI ecuIar Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd.，Vol. 2:127-137)。臨床上，HERCEPTIN 在 ErbB2-過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中是有活性的,所述患者先前已接受了大量的抗癌治療 (Baselga 等，(1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744)。雖然 HERCEPTIN 是治療 ErbB2_ 過表達(dá)乳腺癌患者中的突破，所述患者先前已接受廣泛的抗癌治療，但此群體中大多數(shù)患者對 HERCEPTIN治療沒有反應(yīng)或者反應(yīng)微弱。因此，臨床上明顯需要開發(fā)其它HER2引導(dǎo)的癌癥療法，用于患HER2-過表達(dá)腫瘤或與HER2表達(dá)相關(guān)的其它疾病，而對HERCEPTIN治療沒有反應(yīng)或反應(yīng)微弱的患者的治療。除了 HER2之外，靶向療法也有可能利用其它腫瘤相關(guān)抗原。
概述
本發(fā)明提供具有抗癌細(xì)胞生物學(xué)活性的新的化合物。所述化合物可以抑制哺乳動物腫瘤生長，并且可用于治療人類癌癥患者。
本發(fā)明涉及將治療性抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)化合物遞送、運(yùn)輸、累積或保持在細(xì)胞內(nèi)。本發(fā)明更具體地涉及在癌細(xì)胞中獲得高濃度的活性代謝物分子?？梢酝ㄟ^允許生物活性試劑在細(xì)胞內(nèi)累積或保持的方法和化合物實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)靶向。這種有效的靶向適用于多種治療學(xué)制劑和方法。
已獲得令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即抗體-藥物偶聯(lián)物導(dǎo)致增強(qiáng)的體外效價(jià)和體內(nèi)功效， 所述抗體-藥物偶聯(lián)物具有將美登木素生物堿藥物部分連接于抗體的穩(wěn)定的非二硫化物接頭基團(tuán)。此外，相對于某些二硫化物接頭偶聯(lián)物，所述抗體-藥物偶聯(lián)物在體內(nèi)顯示意料不到的更為安全的結(jié)果。
抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)化合物包含通過接頭共價(jià)連接于一個(gè)或多個(gè)美登木素生物堿藥物部分的抗體。ADC可以用式I表示
Ab- (L-D) p I
其中一個(gè)或多個(gè)美登木素生物堿藥物部分(D)通過L共價(jià)連接到抗體(Ab)。Ab 為結(jié)合ErbB受體，或者結(jié)合一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體的抗體。接頭L在細(xì)胞外即胞外可以是穩(wěn)定的。接頭L、美登木素生物堿藥物部分D、或者接頭和美登木素生物堿藥物部分一起(L-D)不包含二硫化物基團(tuán)(disulfide group)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)質(zhì)量(substantial amount)的藥物部分直到抗體-藥物偶聯(lián)物進(jìn)入具有細(xì)胞表面受體的細(xì)胞時(shí)才由所述抗體裂解，其中所述細(xì)胞表面受體特異于抗體-藥物偶聯(lián)物的抗體，并且所述藥物部分在抗體-藥物偶聯(lián)物確實(shí)進(jìn)入所述細(xì)胞時(shí)由所述抗體裂解。
在另一實(shí)施方案中，ADC特異地結(jié)合由ErbB基因編碼的受體，如EGFR、HER2、HER3 和HER4。ADC可以特異地結(jié)合HER2受體的胞外結(jié)構(gòu)域。ADC可以抑制過表達(dá)HER2受體的腫瘤細(xì)胞的生長。
在另一實(shí)施方案中，式I的抗體(Ab)為人源化抗體如huMAb4D5-l、huMAb4D5_2、 huMAb4D5-3、huMAb4D5_4、huMAb4D5_5、huMAb4D5_6、huMAb4D5_7 或 huMAb4D5_8 (曲妥單抗)。
本發(fā)明的另一方面為藥物組合物，其包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、或賦形劑。
另一方面提供藥物組合(pharmaceutical combination),其包含式I化合物和具有抗癌特性或其它治療學(xué)效果的第二種化合物。
另一方面包括此處公開的化合物和組合物的診斷和治療學(xué)用途。
另一方面為殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞增殖的方法，其包括用殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞增殖有效的一定量的抗體-藥物偶聯(lián)物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物處理所述細(xì)胞。
另一方面為治療癌癥的方法，其包括為患者施用式I化合物的制劑。一種方法用于治療哺乳動物癌癥，其中所述癌癥以ErbB受體的過表達(dá)為特征。所述哺乳動物任選對非偶聯(lián)抗ErbB抗體治療不反應(yīng),或反應(yīng)微弱。所述方法包括為所述哺乳動物施用治療有效量的抗體-藥物偶聯(lián)化合物。
另一方面為抑制過表達(dá)生長因子受體的腫瘤細(xì)胞生長的方法，所述生長因子受體選自HER2受體和EGF受體，所述方法包括為患者施用特異地結(jié)合所述生長因子受體的抗體-藥物偶聯(lián)化合物和化療劑，其中所述抗體-藥物偶聯(lián)物和所述化療劑分別以有效抑制患者腫瘤細(xì)胞生長的量施用。
另一方面為治療人類患者的方法，所述人類患者對以ErbB2受體過表達(dá)為特征的病癥敏感或者被診斷為患有以ErbB2受體過表達(dá)為特征的病癥，所述方法包括施用式I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物和化療劑的組合。
另一方面為檢測癌細(xì)胞的測試方法，包括將細(xì)胞與抗體-藥物偶聯(lián)化合物接觸，并測定抗體-藥物偶聯(lián)化合物與細(xì)胞的結(jié)合程度。
另一方面涉及篩選用于治療疾病或紊亂的ADC候選藥物的方法，其中疾病或紊亂以HER2的過表達(dá)為特征。
另一方面包括制品即試劑盒，包括抗體-藥物偶聯(lián)物、容器、和指導(dǎo)治療的包裝說明書或標(biāo)簽。
另一方面包括用抗體-藥物偶聯(lián)化合物治療以患者中HER2過表達(dá)為特征的疾病或紊亂的方法。
另一方面包括抗體-藥物偶聯(lián)化合物的制造方法、制備方法、合成方法、偶聯(lián)方法、和純化方法和用于所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物的制備、合成、和偶聯(lián)的中間體。
本發(fā)明涉及下述各項(xiàng)。
I.抗體-藥物偶聯(lián)化合物，包括通過接頭共價(jià)連接于一個(gè)或多個(gè)美登木素生物堿藥物部分的抗體，所述化合物具有式I :
Ab- (L-D) p I
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中
Ab為結(jié)合ErbB受體，或者結(jié)合一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體的抗體， 所述腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體選自(1)-(36)
(1)BMPR1B(骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-IB型，Genbank登錄號NM_001203)；
(2)E16(LAT1、SLC7A5，Genbank 登錄號 NM_003486)；
(3) STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原，Genbank登錄號NM_012449)；
(4) 0772P (CA125, MUC16, Genbank 登錄號 AF36H86)；
(5)MPF(MPF, MSLN、SMR、巨核細(xì)胞強(qiáng)化因子、mesothelin, Genbank 登錄號 NM_005823)；
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶質(zhì)載體家族 34 (磷酸鈉)，成員 2，II 型鈉依賴的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3b，Genbank登錄號NM_006424)；
(7) Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、腦信號蛋白 5b Hlog, sema結(jié)構(gòu)域，七個(gè)血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)(I型和類I型的)，跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，(腦信號蛋白)5B，Genbank登錄號AB040878)；
(8) PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 基因，Genbank 登錄號 AY358628)；
(9) ETBR(內(nèi)皮素 B 型受體，Genbank 登錄號 AY27M63)；
(10)MSG783(RNF124，假想蛋白 FLJ20315，Genbank 登錄號 NM_017763)；
(11) STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMPl、STEAP2、STMP、前列腺癌相關(guān)基因I、前列腺癌相關(guān)蛋白I、前列腺的六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白，Genbank登錄號 AF455138)；
(12) TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬時(shí)受體潛在陽離子通道，亞家族 M,成員 4，Genbank 登錄號 NM_017636)；
(13) CRIPTO (CR、CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生生長因子，Genbank 登錄號 NP_003203 或 NM_003212)；
(14)CD21(CR2(補(bǔ)體受體 2)或 C3DR(C3d/埃巴病毒受體)或 Hs. 73792Genbank 登錄號 M26004)；
(15)CD79b(CD79B、0)79β、IGb (免疫球蛋白相關(guān) beta)、Β29，Genbank 登錄號 NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA (含 SH2 結(jié)構(gòu)域的磷酸酶錨定蛋白 la)、SPAP1B、 SPAP 1C, Genbank 登錄號 NM_030764)；
(17) HER2 (Genbank 登錄號 Ml 1730)；
(18) NCA (Genbank 登錄號 M18728)；
(19) MDP (Genbank 登錄號 BC017023)；
(20) IL20R a (Genbank 登錄號 AF184971)；
(21) Brevican (Genbank 登錄號 AF229053)；
(22) EphB2R (Genbank 登錄號 ΝΜ_004442)；
(23) ASLG659 (Genbank 登錄號 AXO92328)；
(24) PSCA (Genbank 登錄號 AJ29M36)；
(25) GEDA (Genbank 登錄號 AY260763 ；
(26) BAFF-R(B 細(xì)胞活化因子受體，BlyS 受體 3，BR3, NP_443177. I)；
(27) CD22 (B 細(xì)胞受體 CD22-B 同種型，NP-001762· I)；
(28)CD79a(CD79A，CD79a，免疫球蛋白相關(guān) alpha,與 Ig beta(CD79B)共價(jià)相互作用并在表面上與Ig M分子形成復(fù)合體、轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及B細(xì)胞分化的信號的B細(xì)胞特異性蛋白，Genbank 登錄號 ΝΡ_001774· I)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受體1，被CXCL13趨化因子活化的G蛋白偶聯(lián)受體，在淋巴細(xì)胞遷移和體液防御中發(fā)揮作用，在HIV-2感染以及可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤、和白血病的發(fā)生中發(fā)揮作用，Genbank登錄號NP_001707. I)；
(30)HLA-DOB(MHC II類分子的Beta亞基(Ia抗原)，其結(jié)合肽并將其呈遞到 CD4+T 淋巴細(xì)胞，Genbank 登錄號 ΝΡ_002111· I)；
(31)Ρ2Χ5(嘌呤受體Ρ2Χ配體門控離子通道5，由胞外ATP門控的離子通道，可能涉及突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生，其缺陷可能導(dǎo)致特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定的病理生理狀況，Genbank 登錄號 ΝΡ_002552. 2)；
(32) CD72 (B 細(xì)胞分化抗原 CD72, Lyb_2，Genbank 登錄號 ΝΡ_001773· I)；
(33)LY64(淋巴細(xì)胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重復(fù)(LRR)的I型膜蛋白家族， 調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和凋亡，功能的喪失與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動增強(qiáng)有關(guān)，Genbank登錄號 ΝΡ_005573· I)；
(34) FcRHl (Fe受體樣蛋白I，免疫球蛋白Fe結(jié)構(gòu)域的推定受體，包含C2型Ig樣和ITAM結(jié)構(gòu)域，可能在B淋巴細(xì)胞分化中起作用，Genbank登錄號ΝΡ_443170. I)；
(35) IRTA2 (易位相關(guān)免疫球蛋白超家族受體2，推定的免疫受體，可能在B細(xì)胞發(fā)育和淋巴瘤發(fā)生中起作用；由易位導(dǎo)致的基因失調(diào)發(fā)生于一些B細(xì)胞惡性病中，Genbank登錄號 ΝΡ_112571. I);以及
(36)ΤΕΝΒ2(推定的跨膜蛋白聚糖，與生長因子的EGF/生長因子的調(diào)蛋白家族和卵泡抑素相關(guān)，Genbank登錄號AF179274 ；
條件是所述抗體不是TA. I ；
L為非二硫化物接頭；
D為美登木素生物堿藥物部分；并且
P 為 I 到 8。
2.項(xiàng)I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物，其中Ab為結(jié)合選自(1)-(16)和(18)-(36)的一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體的抗體。
3.項(xiàng)I或項(xiàng)2的抗體-藥物偶聯(lián)化合物，其中L為選自下述結(jié)構(gòu)的接頭
權(quán)利要求
1.抗體-藥物偶聯(lián)化合物，其具有結(jié)構(gòu)
2.包含權(quán)利要求I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的藥物組合物，其用于治療乳腺癌。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其進(jìn)一步包含治療有效量的化療劑，所述化療劑選自Erlotinib、Bortezomib、氟維司群、Sutent、來曲唑、甲橫酸伊馬替尼、PTK787/ZK 222584、0xaliplatin、5_FU、甲酸四氫葉酸、雷帕霉素、Lapatinib、Lonafarnib> Sorafenib 和Gefitinib
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其進(jìn)一步包含治療有效量的抗血管新生劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其進(jìn)一步包含治療有效量的貝伐單抗。
6.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述乳腺癌以2+或更高水平過表達(dá)ErbB2。
7.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中為患者施用的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的量在每劑O.I至10mg/kg患者體重范圍中。
8.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中以三周的間隔施用抗體-藥物偶聯(lián)化合物。
9.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中通過輸注施用抗體-藥物偶聯(lián)化合物。
10.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物與藥學(xué)上可接受的腸胃外載體一起配制。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物配制為可注射的單位劑量形式。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中靜脈內(nèi)施用抗體-藥物偶聯(lián)化合物。
13.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含生長抑制性抗體，與抗體-藥物偶聯(lián)化合物組合。
14.一種制品，包括 權(quán)利要求I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物； 容器；和包裝說明書或標(biāo)簽，其指明所述化合物可用于治療以ErbB受體過表達(dá)為特征的乳腺癌。
15.制備權(quán)利要求I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的方法，其中所述方法包括使Ab與接頭試劑琥珀酰亞胺4-(N-馬來酰亞胺甲基)環(huán)己烷-I-羧酸酯(SMCC)反應(yīng)形成抗體-接頭中間體Ab-L，然后使Ab-L與藥物部分N2’ -脫乙酰-N2’ - (3-巰基-I-氧代丙基)-美登素(DMl)反應(yīng)形成抗體-藥物偶聯(lián)物。
16.抗體-藥物偶聯(lián)化合物，包括通過接頭共價(jià)連接于一個(gè)或多個(gè)美登木素生物堿藥物部分的抗體，所述化合物具有式I :Ab-(L-D) P I 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 Ab為結(jié)合ErbB受體,或者結(jié)合一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體的抗體,所述腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體選自(1)-(36) (1)BMPRlB (骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-IB型，Genbank登錄號NM_001203)；(2)E16(LAT1、SLC7A5，Genbank登錄號 NM_003486)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原，Genbank登錄號NM_012449)；(4)0772P (CA125、MUC16、Genbank 登錄號 AF361486)；(5)]\0^(]\0^、]^1^、5]\ 、巨核細(xì)胞強(qiáng)化因子、1^80訪61丨11，661*31^登錄號 NM_005823)； (6)Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶質(zhì)載體家族34 (磷酸鈉)，成員2，II型鈉依賴的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3b, Genbank登錄號NM_006424)；(7)Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、腦信號蛋白 5b Hlog, sema結(jié)構(gòu)域，七個(gè)血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)(I型和類I型的)，跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，(腦信號蛋白)5B，Genbank登錄號AB040878)；(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12 基因，Genbank 登錄號 AY358628)； (9)ETBR(內(nèi)皮素B型受體，Genbank登錄號AY275463)；(10)MSG783(RNF124，假想蛋白FLJ20315，Genbank 登錄號 NM_017763)；(11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAPI、STAMP I、STEAP2、STMP、前列腺癌相關(guān)基因 I、前列腺癌相關(guān)蛋白I、前列腺的六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白，Genbank登錄號AF455138)； (12)TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬時(shí)受體潛在陽離子通道，亞家族M，成員 4，Genbank 登錄號 NM_017636)； (13)CRIPTO(CR、CRl、CRGF、CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生生長因子，Genbank 登錄號NP_003203 或NM_003212)； (14)CD21(CR2(補(bǔ)體受體2)或C3DR(C3d/埃巴病毒受體)或Hs.73792Genbank登錄號M26004)； (15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb (免疫球蛋白相關(guān) beta)、B29, Genbank 登錄號NM_000626)； (16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含 SH2 結(jié)構(gòu)域的磷酸酶錨定蛋白 la)、SPAP1B、SPAP 1C, Genbank 登錄號 NM_030764)；(17)冊1 2(66汕&1^登錄號祖1730)；(18)NCA (Genbank 登錄號 M18728)；(19)MDP(Genbank登錄號 BC017023)；(20)IL20Ra(Genbank 登錄號 AF184971)；(21)Brevican (Genbank 登錄號 AF229O53)；(22)EphB2R (Genbank 登錄號 NM_004442)；(23)ASLG659 (Genbank 登錄號 AX092328)；(24)PSCA (Genbank 登錄號 AJ297436)；(25)GEDA (Genbank 登錄號 AY260763 ；(26)BAFF-R(B 細(xì)胞活化因子受體，BlyS 受體 3，BR3, NP_443177. I)；(27)CD22 (B 細(xì)胞受體 CD22-B 同種型，NP-001762. I)； (28)CD79a(CD79A，CD79a，免疫球蛋白相關(guān)alpha,與 Ig beta(CD79B)共價(jià)相互作用并在表面上與Ig M分子形成復(fù)合體、轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及B細(xì)胞分化的信號的B細(xì)胞特異性蛋白，Genbank 登錄號 ΝΡ_001774· I)； (29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受體1，被CXCL13趨化因子活化的G蛋白偶聯(lián)受體，在淋巴細(xì)胞遷移和體液防御中發(fā)揮作用，在HIV-2感染以及可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤、和白血病的發(fā)生中發(fā)揮作用，Genbank登錄號NP_001707. I)； (30)HLA-DOB(MHC II類分子的Beta亞基(Ia抗原)，其結(jié)合肽并將其呈遞到⑶4+T淋巴細(xì)胞，Genbank 登錄號 ΝΡ_002111· I)； (31)Ρ2Χ5 (嘌呤受體Ρ2Χ配體門控離子通道5，由胞外ATP門控的離子通道，可能涉及突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生，其缺陷可能導(dǎo)致特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定的病理生理狀況，Genbank登錄號 ΝΡ_002552· 2)；(32)CD72(B細(xì)胞分化抗原 CD72, Lyb-2, Genbank 登錄號 NP_001773. I)； (33)LY64(淋巴細(xì)胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重復(fù)(LRR)的I型膜蛋白家族，調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和凋亡，功能的喪失與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動增強(qiáng)有關(guān)，Genbank登錄號ΝΡ_005573· I)； (34)FcRHl (Fe受體樣蛋白I，免疫球蛋白Fe結(jié)構(gòu)域的推定受體，包含C2型Ig樣和ITAM結(jié)構(gòu)域，可能在B淋巴細(xì)胞分化中起作用，Genbank登錄號ΝΡ_443170. I)； (35)IRTA2 (易位相關(guān)免疫球蛋白超家族受體2，推定的免疫受體，可能在B細(xì)胞發(fā)育和淋巴瘤發(fā)生中起作用；由易位導(dǎo)致的基因失調(diào)發(fā)生于一些B細(xì)胞惡性病中，Genbank登錄號NP_112571. I);以及 (36)TENB2 (推定的跨膜蛋白聚糖，與生長因子的EGF/生長因子的調(diào)蛋白家族和卵泡 抑素相關(guān)，Genbank登錄號AF179274 ； 條件是所述抗體不是TA. I ； L為非二硫化物接頭，選自下述結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及抗體-藥物偶聯(lián)物和方法。本發(fā)明涉及式I的抗體-藥物偶聯(lián)化合物Ab-(L-D)p I，其中一個(gè)或多個(gè)美登木素生物堿藥物部分(D)通過L共價(jià)連接到抗體(Ab)，所述抗體(Ab)結(jié)合ErbB受體，或者結(jié)合一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體。這些化合物可用于癌癥、以及其它疾病和紊亂的診斷或治療方法中。
文檔編號C07K16/28GK102973947SQ201210445830
公開日2013年3月20日 申請日期2005年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月1日
發(fā)明者小艾倫.J.埃本斯, 弗雷德里克.S.雅各布森, 保羅.波拉基斯, 拉爾夫.H.施瓦爾, 馬克.X.斯利科夫斯基, 蘇珊.D.斯潘塞 申請人:健泰科生物技術(shù)公司