專利名稱：一種制備左旋吡喹酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左旋卩比喹酮((R)-praziquantel)的制備方法。
背景技術(shù)：
吡喹酮又名環(huán)吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點(diǎn)是療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項(xiàng)重大突破，現(xiàn)在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德國E_merck和Bayer兩藥廠成功開發(fā)出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統(tǒng)的吡喹酮生產(chǎn)過·程中需要使用一些有毒、有害的化學(xué)物質(zhì)，如氰化鉀、環(huán)己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長(參見下式)，反應(yīng)條件也比較苛刻。
權(quán)利要求
1.一種制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于該方法釆取以下合成路線·
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于所述的pH值為6. 8 7. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于所述的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到40% 60%時,停止反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于所述的蛋白酶為酶干粉、酶液或固定化的酶。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲苯、DMS0、乙醇、甲醇、DMF、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于所述的蛋白酶催化反應(yīng)溫度為0°C 70°C。
7.一種制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于該方法包括如下幾個步驟 (1)根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的方法制備中間體(5)； (2)將步驟(I)中制得的中間體(5)加入到HCl中，加熱回流至反應(yīng)完全，混合物經(jīng)分離提純，制得化合物(X); (3)將步驟⑵中制得的化合物(7)在有機(jī)溶劑中與氯乙酰氯在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加入催化劑，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后混合物經(jīng)分離提純，即得左旋吡喹酮，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于該方法還包括如下步驟 (1)在反應(yīng)器中將化合物(I)和氰化鉀溶于水，激烈攪拌下向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)己酰氯并控制反應(yīng)混合物溫度不超過-10°C，滴加完畢后在0°C下繼續(xù)攪拌3 5小時，反應(yīng)結(jié)束后分離提純，即得外消旋的氰中間體化合物(2); (2)在密閉容器中，加入步驟(I)制得的化合物(2)、溶劑及10%催化劑Pd/C，用氫氣置換密閉容器內(nèi)的空氣后，再繼續(xù)通入氫氣至3MPa，將反應(yīng)混合物升溫至60 70°C，攪拌反應(yīng)4 5小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)分離提純，即得化合物(3)； (3)在反應(yīng)器中加入步驟(2)制得的化合物(3)、有機(jī)溶劑溶劑和碳酸氫鈉，將混合物冷卻至8 12°C，在攪拌下滴加草酰氯單乙酯和有機(jī)溶劑的混合溶液，并控制滴加過程中反應(yīng)混合物溫度不超過15°C，滴加完畢后升溫至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)9 11小時，反應(yīng)混合物經(jīng)分離提純，即得化合物(4)，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備左旋吡喹酮的方法，其利用蛋白酶的立體選擇性對外消旋的草氨酸酯進(jìn)行水解法拆分反應(yīng)，得到反應(yīng)與未反應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體混合物，用R-草酸繼續(xù)合成，即得。該方法原料易得、成本較低，可以大規(guī)模生產(chǎn)左旋體吡喹酮,產(chǎn)品純度可達(dá)到>98%，提升了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為創(chuàng)制優(yōu)質(zhì)原料藥和制劑打下基礎(chǔ)，由此解決了近30年來懸而未解的純化吡喹酮工業(yè)難題。
文檔編號C07D471/04GK102911979SQ201210415429
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者錢明心 申請人:蘇州同力生物醫(yī)藥有限公司