專利名稱：一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新的合成方法，具體來說是以4-甲基吡啶為原料依次經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、催化劑催化氫化、雙氧水和濃鹽酸氯化，四步反應(yīng)制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各項(xiàng)工藝條件。
背景技術(shù)：
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值?，F(xiàn)有合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶有如下的方法
最早報(bào)道合成2_氣-3-氣基-4_甲基卩比淀是在1980年，Chapman等人報(bào)道了以2-氣-3-硝基-4_甲基卩比淀為原料，經(jīng)還原得到2-氣-3-氣基-4_甲基卩比淀(Chapman D,Hurst J. Pyrazolopyridines. Part 5.Preparation and reactions of pyrazolo[3,4~c]pyridines. J Chem Soc，Perkin Trans 1,1980, (11) :2398-2404)。
CH3Γμ
II 3
SnCU/HC)
〔又 ~^ CC1993年Grozinger K G等人報(bào)道了，采用β -羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、氯化、水解、Hoffman降解、氫化、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，粗產(chǎn)率43. 2-52. 7 %。此方法原料不易得，步驟較煩瑣，需通過中間體2，6_ 二羥基-4-甲基-3-腈基吡啶的2，6-位氯化，再去氯還原，最后要選擇性的用氯氣在2-位重新氯化。2，6-位氯化和去氯還原以及選擇性的2-位氯化步驟，設(shè)備要求也比較高，費(fèi)用昂貴，收率不穩(wěn)定° (Grozinger K G, Hargrave K D, Grozinger K G. Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines. US 5200522，1993-04-06.)
ClNCl、CI1994年Hargrave K D等人報(bào)道了 Nevirapine的合成，其中有重要中間體2_氯-3-氨基-4-甲基批卩定的合成，以2-輕基-3-硝基-4-甲基批卩定為原料，經(jīng)氯化、還原得到，此方法原料不易得。，(Hargrave K D,Proudfoot J R，Adams J，et al. 5，ll-dihydro-6H_dipyrido(3，
2-b 2f，3r _e) (1，4)diazepines and their use in the prevention or treatment ofHIV infection. US 5366972，1994-11-22.)
權(quán)利要求
1.一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基卩比唳的合成方法，其特征在于以4-甲基卩比唳為原料，依次經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、催化劑催化氫化、雙氧水和濃鹽酸氯化，四步反應(yīng)制備2-氯-3-氨基-4-甲基批唳，具體制備步驟如下 (1)反應(yīng)釜中先加入三氟乙酸酐，冷卻條件下滴加4-甲基吡啶，反應(yīng)1-6小時(shí)，再滴加濃硝酸，反應(yīng)4_24小時(shí)，制得N-硝基-4-甲基卩比唳； (2)將(I)得到的反應(yīng)液滴加到冷凍的焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉的水溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12-48小時(shí)，用堿溶液調(diào)體系pH = 6-7，萃取，制得3-硝基-4-甲基吡啶； (3)在反應(yīng)釜中加入3-硝基-4-甲基吡啶，甲醇、水或其混合物做溶劑，鈀碳作催化劑催化氫化，溫度控制在20-100°C之間，反應(yīng)l_24h，制得3-氨基-4-甲基吡啶； (4)在反應(yīng)釜中加入3-氨基-4-甲基吡啶，在冷水浴中向其中緩慢滴加濃鹽酸，攪拌至澄清后升溫至40°C，緩慢滴加30%的雙氧水，反應(yīng)1-6小時(shí)，用濃堿溶液調(diào)節(jié)體系pH = 3，大量灰白色沉淀析出，重結(jié)晶得到淡黃色或白色針狀晶體，即為產(chǎn)物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于硝基遷移一步所用的試劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉中的任意一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新合成方法，是以4-甲基吡啶為原料依次經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、催化劑催化氫化、雙氧水和濃鹽酸氯化，四步反應(yīng)制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各項(xiàng)工藝條件。本發(fā)明的有益效果是以工業(yè)化產(chǎn)品4-甲基吡啶為原料，原料易得，價(jià)格適宜，反應(yīng)條件溫和，提供了一種新型的、高效的可用于工業(yè)化生產(chǎn)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新途徑。
文檔編號(hào)C07D213/73GK102898361SQ20121041527
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月8日
發(fā)明者劉剛, 馬文泉, 李曉燕, 陳宏光, 劉新泳, 溫全武 申請(qǐng)人:魯東大學(xué), 濰坊高新區(qū)生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)園管理辦公室