一種保護(hù)的氨基酮化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種保護(hù)的氨基酮化合物式（Ⅲ）及其制備方法，其中R1、R2、R3、R4和n具有特定含義，其制備方法如下：1）由氨基醇式（Ⅰ）選擇性酰化氨基，析晶，得到保護(hù)的氨基醇式（Ⅱ）；2）再用含鎢試劑催化，經(jīng)雙氧水氧化保護(hù)的氨基醇式（Ⅱ）制備得到保護(hù)的氨基酮式（Ⅲ）。本發(fā)明制得的保護(hù)的氨基酮式（Ⅲ）可以作為重要的醫(yī)藥化工中間體，本發(fā)明與現(xiàn)有工藝相比具有后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和可控，收率好，對(duì)環(huán)境更為友好，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種保護(hù)的氨基酮化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種保護(hù)的氨基酮化合物及其制備方法，具體地涉及一種由氨基醇式
[1]經(jīng)酰化反應(yīng)得到保護(hù)的氨基醇式(II)，再經(jīng)氧化合成保護(hù)的氨基酮式(III)，該方法合成的保護(hù)的氨基酮式(III)可以作為重要的醫(yī)藥化工中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]阿耳茨海默氏病，帕金森氏癥以及增殖性疾病是現(xiàn)在最為常見的疾病中的三種，作為治療這些疾病的藥物，在市場(chǎng)上有著不俗的銷售量，因而開發(fā)這些藥物的共用中間體具有十分廣闊的市場(chǎng)前景。而本發(fā)明保護(hù)的氨基酮式(III)則是制備這些藥物的關(guān)鍵中間體，特別針對(duì)治療帕金森氏癥藥物普拉克索和用于阿耳茨海默氏病的羥基乙基胺衍生物中間體4-取代酰胺基環(huán)己酮的合成，用作人蛋白激酶PLKl至PLK4的抑制劑以治療增殖疾病的4- (9- (3，3- 二氟環(huán)戊基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-B][1,4] 二氮雜*-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物中間體3-保護(hù)酰胺基環(huán)戊酮。
[0003]保護(hù)的氨基酮式(III)的獲得往往是由醇氧化得到，此時(shí)如果氨基不進(jìn)行保護(hù)，將嚴(yán)重影響氧化的收率，甚至于得不到所需的產(chǎn)物。現(xiàn)在的工藝中，氨基的保護(hù)基多采用?；迷噭橐宜狒蛞阴Ｂ?Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000 , vol.37，# 2 p.405 - 410 ;精細(xì)與專用化學(xué)品 2005,13 (2), 13-14 Journal of OrganicChemistry, 2010 , vol.75, # 10 p.3515 - 3517 ；Journal of the AmericanChemical Society, 1958 , vol.80, p.6412,6419 ；European Journal of MedicinalChemistry, 1980，vol.15，# I p.77 - 84)、苯甲?；?CN101429173)，叔丁氧羰基(W02004050619、W0200 9023269A2、W02010/32009 Al、EP1403255 Al)。氨基保護(hù)后的氨基醇經(jīng)氧化得到保護(hù)的氨基酮，該步反應(yīng)已經(jīng)報(bào)道的方法較少，大多數(shù)為含鉻試劑氧化，如j one s 試劑(Journal of Medicinal Chemistry, 1986 , vol.29, # 8 p.1452 - 1457 ；Liebigs Annalen der Chemie, 1990 , # 8 p.781 - 787 ； Journal of HeterocyclicChemistry, 2000 , vol.37, # 2 p.405 - 410 ；Chemical and PharmaceuticalBulletin, 1976，vol.24，p.2876 ;US3895036)收率在 50%_70%，同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道用重鉻酸鉀氧化(US4731374)，但凡是涉及到含鉻試劑氧化都存在一定的問題，難以工業(yè)化。最近有文獻(xiàn)報(bào)道采用非鉻工藝氧化，用TEMPO次氯酸鈉和溴化鈉氧化的方法(CN102584618A)，該方法雖然避免了含鉻試劑，但是成本昂貴，再有就是用Dess-Martin試劑氧化(W02009/23269 A2)，這個(gè)成本往往是工業(yè)化難以承受的，因此仍需一種反應(yīng)條件溫和可控，收率好，對(duì)環(huán)境更為友好，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝路線，較低成本地制備出保護(hù)的氨基酮式(ΠΙ)化合物。。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡(jiǎn)單，原料易得，環(huán)境友好，成本低廉保護(hù)的氨基酮式(III)的合成方法。[0005]本發(fā)明的另一目的是提供這種新結(jié)構(gòu)的保護(hù)的氨基酮式(III)化合物。
[0006]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
一種保護(hù)的氨基酮化合物式(III):
【權(quán)利要求】
1.一種保護(hù)的氨基酮化合物式(III):
2.—種權(quán)利要求1所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟I)中氨基醇式(I )與酸酐或者酰氯的摩爾比為I 1:1.25 ;所述氨基醇式(I )與酸酐或者酰氯反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50°C ~120°C;所述析晶溫度為0°C~50°C;所述溶劑的用量為每摩爾氨基醇式(I )用250mL-800mL溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟I)中所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑，選自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、乙腈中任意一種，優(yōu)選為甲苯或乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟I)的反應(yīng)時(shí)間為0.5tT8h，所述含鎢試劑選自鎢酸鹽、鎢酸酐、鎢酸及其不同的水合物在內(nèi)的+6價(jià)鎢原子化合物，所述雙氧水的質(zhì)量濃度為20%~80% ;所述含鎢試劑用量與保護(hù)的氨基醇(II)摩爾比為0.0Ol:1-0.1:1，優(yōu)選比例為0.005:1-0.05:1，氨基醇式(II)和雙氧水的摩爾比為1 1:3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟2)中所述溶劑為極性溶劑，選自水、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的任意一種，優(yōu)選為水；所述的反應(yīng)溫度為50°C~100°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟2)的反應(yīng)時(shí)間為2h~48h ;所述溶劑和保護(hù)的氨基醇式(II)質(zhì)量比為0.5:1-10:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于還包括步驟3)分離純化:步驟2)反應(yīng)結(jié)束后,淬滅過量的雙氧水后,蒸去50%以上的水,用二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，再用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂干燥，蒸餾回收溶劑，再重結(jié)晶得到保護(hù)的氨基酮式(III)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的保護(hù)的氨基酮化合物式(III)的制備方法，其特征在于所述步驟3)中所述重結(jié)晶采用的溶劑選自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、異丙醚中的任意一種，優(yōu)選為丙酮或乙酸乙酯。
【文檔編號(hào)】C07C233/32GK103772081SQ201210397025
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月18日
【發(fā)明者】李新涓子, 汪迅, 李勇剛, 沈小良, 高艷, 呂興紅 申請(qǐng)人:安徽安騰藥業(yè)有限責(zé)任公司