專利名稱：δ-9-四氫大麻酚的生成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(-)_反式-S -9-四氫大麻酚、其中間體化合物及其衍生的化合物的方法。
背景技術(shù)：
自從Razdan的有關(guān)大麻素類(cannabinoids)合成的突破性的綜述登載以來這些年，研究活動(dòng)迅速持續(xù)下去(Razdan,在ApSimon編輯，天然產(chǎn)物全合成(TheTotal Synthesis of Natural Products),第 4 卷，第 185-262 頁，紐約，紐約Wiley 和Sons (1981) ;Huffman 等，Current Med. Chem. ,3 :101-116 (1996))。這一領(lǐng)域引起的令人感興趣的原因，部分是由于(大麻的)結(jié)構(gòu)成為合成有機(jī)化學(xué)家的挑戰(zhàn)，并且也由于許多這些物質(zhì)所表達(dá)的多祥性的和有用的藥理學(xué)活性。天然來源的以8 -9-四氫大麻酚(8 -9-THC)為代表的三環(huán)大麻素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，非常簡單僅存在兩個(gè)立體形成碳原子、兩個(gè)碳環(huán)和ニ氫苯并吡喃環(huán)。在大多數(shù)情況下官能團(tuán)局限于酚Cl羥基及一個(gè)或兩個(gè)帶氧的官能團(tuán)。任何人懷疑這類化合物是否具有足夠的復(fù)雜性以至于繼續(xù)使有機(jī)化學(xué)家感興趣是合理的。合成的難度掩飾了結(jié)構(gòu)簡單性，并且至少部分是由于以下原因(a)該物質(zhì)通常是非-結(jié)晶的，并且不借助HPLC經(jīng)常是相當(dāng)難以或者是不可能分離或者純化的；(b)分子的芳族部分對(duì)氧 化非常敏感，特別是在堿或者過渡金屬存在下(參見Hodjat-Kashani等，Heterocycles,24 :1973-1976(1986));和(c)相對(duì)于S-8-不飽和度，S-9-不飽和度在熱力學(xué)上是不利的。還沒有ー個(gè)通用方法使S-9-不飽和度在動(dòng)力學(xué)上有利。對(duì)這些物質(zhì)的藥理學(xué)興趣可追溯到幾千年前(Abel，大麻最初的一萬ニ千年(Marijuana The First Twelve Thousand Years),第 11-12 頁，紐約和倫敦Plenum 出版社(1980))。希羅多德(Herodotus')記錄的斯基泰人(Scythians')的大麻(Cannabissativa)作為麻醉劑的用途，令人清楚的是自古代以來產(chǎn)生(這些物質(zhì))的植物在精神方面的性質(zhì)是公認(rèn)的(Herodotus,歷史(The Histories), Book IV,第 295 頁,Penguin Books 有限公司，Middlesex(1972))。除了作為麻醉藥、解痙藥和催眠藥使用之外，大麻素類已被用于戰(zhàn)勝癌癥化療所誘發(fā)的嘔吐和惡心，并且還用于治療青光眼。最近，由于它們的濫用可能性，大麻素類已變得有些聲名狼藉。有意義部分的綜合的努力已直接涉及制備S-9-THC的某些氧化人尿代謝物，作為分析標(biāo)準(zhǔn)品用于檢測(cè)大麻使用的鑒證科學(xué)(forensic science)中。幾項(xiàng)發(fā)展對(duì)本領(lǐng)域中目前興趣的復(fù)蘇有貢獻(xiàn)。大鼠腦內(nèi)第一種大麻素受體(CBl)的鑒定是主要的進(jìn)展(Devane 等，Mol. Pharmacol. ,34 :605-613 (1988))。脾細(xì)胞內(nèi)第二種，夕卜周受體亞型(CB2)的鑒定(Munro等，Nature, 365 :61-65 (1993))以及作為CBl內(nèi)源性配體的花生四烯酸こ醇胺(anandamide)的發(fā)現(xiàn)(Devane等，Science, 258 1946-1949(1992))已形成更令人感興趣的故事。制藥企業(yè)的參與已導(dǎo)致大量類似物的合成和評(píng)估，并且導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)第一個(gè)受體拮抗劑。本發(fā)明涉及克服上面提及的本領(lǐng)域中存在的缺陷。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備下式化合物產(chǎn)物的方法
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物產(chǎn)物的方法
2.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑選自三烷基-或三芳基鋁、二烷基-或二芳基鋁齒化物、烷基芳基鋁齒化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基鋁烷氧化物或芳氧化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基鋁的硫代烷氧化物或硫代芳基化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基鋁羧酸鹽、烷基-或芳基鋁二鹵化物、烷基-或芳基鋁的二烷氧化物或二芳氧化物或烷基芳氧化物、烷基-或芳基鋁的二硫代烷氧化物或二硫代芳基化物、烷基-或芳基鋁二羧酸鹽、鋁的三烷氧化物或鋁的三芳氧化物或鋁的混合的烷基芳基氧化物、鋁三酰基羧酸鹽及其混合物。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑是C1-C3tl烷基鋁基的催化劑。
4.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑為二氯化乙基鋁、氯化二乙基鋁、二乙基鋁倍半氯化物、二氯化異丁基鋁、氯化二異丁基鋁或它們的混合物。
5.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述三烷基鋁是三甲基鋁、三乙基鋁、三異丙基鋁、三異丁基鋁、三辛基鋁或三癸基鋁。
6.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑是二異丁基乙酸鋁、二異丁基苯甲酸鋁、二異丁基三氟乙酸鋁、二異丁基異丙醇鋁、二異丁基2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚鋁或異丁基雙-(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)鋁。
7.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述處理是用相對(duì)于第一種中間體化合物的約O.5mol% -約IOOmol%的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑進(jìn)行的。
8.依據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述處理是用相對(duì)于第一種中間體化合物的約5mol% -約15mol%的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑進(jìn)行的。
9.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述處理在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
10.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子惰性溶劑。
11.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)溶劑是己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或它們的混合物。
12.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述處理在約_20°C至約100°C溫度下進(jìn)行。
13.依據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述處理在約_20°C至約50°C溫度下進(jìn)行。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述處理在約0°C至約30°C溫度下進(jìn)行。
15.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中R2是Ii-C5H11并且R1= R3 = R4 = H。
16.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生下式第二種化合物產(chǎn)物的條件下，
17.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物產(chǎn)物是全合成物質(zhì)或天然衍生的物質(zhì)。
18.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，對(duì)第二種化合物產(chǎn)物實(shí)施選自色譜法、逆流萃取和蒸餾的方法。
19.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，使第二種化合物產(chǎn)物結(jié)晶。
20.依據(jù)權(quán)利要求19的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生所需異構(gòu)體形式的純化化合物產(chǎn)物的條件下，將純化的第二種化合物產(chǎn)物水解。
21.依據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述水解在有機(jī)或無機(jī)堿存在下于溶劑中進(jìn)行。
22.依據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述堿是氫氧化鈉、叔丁醇鉀或它們的混合物。
23.依據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈或它們的混合物。
24.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R1= R3 = H和R2是11、0!1、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、?；?、芳基或雜芳基。
25.依據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中R1= R3 = H和R2是Ii-C5H11。
26.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述第二種化合物產(chǎn)物具有下式
27.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是直鏈烷基磺酸酯，其選自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、i^一烷磺酸酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十烷磺酸酯。
28.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是支鏈烷基磺酸酯，其選自環(huán)丙基磺酸酯、異丙基磺酸酯、異丁基磺酸酯、叔辛基磺酸酯、金剛烷基磺酸酯和10-樟腦磺酸酯。
29.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是取代的烷基磺酸酯，其選自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸酯、2-氨基乙基磺酸酯、2- 二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亞氨基乙基磺酸酯、2-嗎啉代乙基磺酸酯、3-嗎啉代丙基磺酸酯、4-嗎啉代丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(IR) -3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(IS) -3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(IS) -3-溴代-樟腦-10-磺酸酯、(IR)-10-樟腦磺酸酯和(IS)-IO-樟腦磺酸酯。
30.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物具有下式
31.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物具有下式
32.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是以下兩個(gè)結(jié)構(gòu)式化合物的非對(duì)映體混合物
33.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是芳基或雜芳基取代的烷基磺酸酯，其選自芐基磺酸酯、2-硝基芐基磺酸酯、3-硝基芐基磺酸酯、4-硝基芐基磺酸酯、2-氯代芐基磺酸酯、3-氯代芐基磺酸酯、4-氯代芐基磺酸酯、2-三氟甲基芐基磺酸酯、3-三氟甲基芐基磺酸酯、4-三氟甲基芐基磺酸酯、3，5- 二氯芐基磺酸酯、3，5- 二-三氟甲基芐基磺酸酯、4-甲基芐基磺酸酯、4-叔丁基芐基磺酸酯、I -萘基乙基磺酸酯、2-吡啶基甲基磺酸酯、3-批啶基甲基磺酸酯、4-吡啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
34.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，對(duì)第二種化合物產(chǎn)物實(shí)施選自色譜法、逆流萃取和蒸餾的方法。
35.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，使第二種化合物產(chǎn)物結(jié)晶。
36.依據(jù)權(quán)利要求35的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生所需異構(gòu)體形式的純化化合物產(chǎn)物的條件下水解純化的第二種化合物產(chǎn)物。
37.依據(jù)權(quán)利要求I的方法，其還包括 在有效形成第一種中間體化合物的條件下，在金屬三氟甲磺酸鹽催化劑的存在下，使下式的第二種中間體化合物
38.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)是在這樣的條件下進(jìn)行的，即與不需要的立體化學(xué)和區(qū)域化學(xué)異構(gòu)體以及不需要的化合物相比，所述條件能有效實(shí)現(xiàn)第一種中間體化合物的優(yōu)先形成。
39.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中R1是H或COOR7,R2是Ii-C5H11和R3是H或COOR7,其中R7是C1-C2tl燒基。
40.依據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中R1是COOR7,其中R7是乙基，R4= H和X = H。
41.依據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中R1= R3 = R4 = H和X = H。
42.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述金屬三氟甲磺酸鹽催化劑是過渡金屬三氟甲磺酸鹽或鑭系元素三氟甲磺酸鹽。
43.依據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽選自三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸釔和三氟甲磺酸鈧。
44.依據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽是三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸鈧。
45.依據(jù)權(quán)利要求3 7的方法，其中所述反應(yīng)用相對(duì)于第二種中間體化合物的約O.5mol% -約IOOmol%的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑進(jìn)行。
46.依據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述反應(yīng)用相對(duì)于第二種中間體化合物的約O.5mol% -約IOmol %的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑進(jìn)行。
47.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
48.依據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述有機(jī)溶劑是烴、芳族烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它們的混合物。
49.依據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
50.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)在約-20°C至約150°C溫度下進(jìn)行。
51.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述反應(yīng)于壓力下，在高于有機(jī)溶劑常壓沸點(diǎn)的溫度下或者其中溫度高于沸點(diǎn)和壓力大于大氣壓下進(jìn)行。
52.依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)采用比第二種中間體化合物少約一當(dāng)量的第 >二種化合物進(jìn)行。
53.一種用于制備下式化合物產(chǎn)物的方法
54.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)是在這樣的條件下進(jìn)行的，即與不需要的異構(gòu)體相比，所述條件能有效實(shí)現(xiàn)第一種中間體化合物的優(yōu)先形成。
55.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中R1是H或COOR7,R2是Ii-C5H11和R3是H或COOR7,其中R7是C1-C2tl燒基。
56.依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中R1是COOR7，其中R7是乙基，R4= H和X = H。
57.依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中R1= R3 = R4 = H和X = H。
58.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述金屬三氟甲磺酸鹽催化劑是過渡金屬三氟甲磺酸鹽或鑭系元素三氟甲磺酸鹽。
59.依據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽選自三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸釔和三氟甲磺酸鈧。
60.依據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽是三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸鈧。
61.依據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中所述反應(yīng)是用相對(duì)于第二種中間體化合物的約O.5mol% -約IOOmol %的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑進(jìn)行的。
62.依據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中所述反應(yīng)是用相對(duì)于第二種中間體化合物的約O.5mol% -約10mol%的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑進(jìn)行的。
63.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
64.依據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述有機(jī)溶劑是烴、芳族烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它們的混合物。
65.依據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
66.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)在約_20°C至約150°C溫度下進(jìn)行。
67.依據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中所述反應(yīng)于壓力下，在高于有機(jī)溶劑常壓沸點(diǎn)的溫度下或者其中溫度高于沸點(diǎn)和壓力大于大氣壓下進(jìn)行。
68.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)采用比第二種中間體化合物少約一當(dāng)量的第二種化合物進(jìn)行。
69.—種制備下式化合物產(chǎn)物的方法
70.—種下式的化合物
71.依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是直鏈烷基磺酸酯，其選自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、i^一烷磺酸酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十烷磺酸酯。
72.依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是支鏈烷基磺酸酯，其選自環(huán)丙基磺酸酯、異丙基磺酸酯、異丁基磺酸酯、叔辛基磺酸酯、金剛烷基磺酸酯和10-樟腦磺酸酯。
73.依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是取代的烷基磺酸酯，其選自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亞氨基乙基磺酸酯、2-嗎啉代乙基磺酸酯、3-嗎啉代丙基磺酸酯、4-嗎啉代丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(IR)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(IS)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(IS)-3-溴代-樟腦-10-磺酸酯、(IR)-10-樟腦磺酸酯和(IS)-10-樟腦磺酸酯。
74.依據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
75.依據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
76.依據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中所述化合物是以下兩種結(jié)構(gòu)式的非對(duì)映體混合物
77.依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是芳基或雜芳基取代的烷基磺酸酯，其選自芐基磺酸酯、2-硝基芐基磺酸酯、3-硝基芐基磺酸酯、4-硝基芐基磺酸酯、2-氯代芐基磺酸酯、3-氯代芐基磺酸酯、4-氯代芐基磺酸酯、2-三氟甲基芐基磺酸酯、3-三氟甲基芐基磺酸酯、4-三氟甲基芐基磺酸酯、3，5- 二氯芐基磺酸酯、3，5- 二-三氟甲基芐基磺酸酯、4-甲基芐基磺酸酯、4-叔丁基芐基磺酸酯、I -萘基乙基磺酸酯、2-吡啶基甲基磺酸酯、3-批啶基甲基磺酸酯、4-吡啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
78.—種制備下式化合物產(chǎn)物的方法
79.依據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中所述碳酸鹽堿是1(20)3。
80.依據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中X是氫。
81.依據(jù)權(quán)利要求78的方法，其還包括使下式起始原料化合物
82.依據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中所述有效形成第二種中間體化合物的條件包括使起始原料化合物與苯硫酚反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備δ-9-四氫大麻酚化合物或其衍生物方法，所述方法包括在有效產(chǎn)生δ-9-四氫大麻酚化合物或其衍生物的條件下，用有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑處理第一種中間體化合物。本發(fā)明另一方面涉及制備大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的方法，所述方法包括在金屬三氟甲磺酸鹽催化劑的存在下，在有效形成大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的條件下，使第一種起始化合物與第二種起始化合物反應(yīng)。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R8、R9和R10相同或不同并且獨(dú)立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或鹵代，且R1、R2和R3在本文定義。
文檔編號(hào)C07C47/56GK102766128SQ20121021438
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者A.J.哈伯肖, B.J.保羅, B.比奧拉托, D.C.伯迪克, F.喬斯, H.梅克勒, M.A.海勒, S.J.科利爾 申請(qǐng)人:阿爾巴尼分子研究公司