專利名稱：法舒地爾乙酸鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物法舒地爾乙酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
法舒地爾為異喹啉磺胺類物質(zhì)，化學(xué)名稱為六氫-1-(5-磺?；愢?-lH_l, 4-二氮雜卓,英文名fasudil,由日本旭化成株式會社(Asahi Kasei Pharma)研究開發(fā)，具有強大的擴血管作用和保護缺血腦組織的作用，屬于Rho-激酶抑制劑。法舒地爾于1995年在日本上市，目前上市藥物為其單鹽酸鹽形式，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀。目前該藥物新的適應(yīng)癥一急性腦血栓也在日本等待批準(zhǔn)。
在已報道的鹽酸法舒地爾的制備方法中，主要采用5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪反應(yīng)得到法舒地爾的粗品，該粗品經(jīng)柱層析分離純化制得法舒地爾，最后與鹽酸成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸法舒地爾。在現(xiàn)有技術(shù)中，法舒地爾粗品中的主要雜質(zhì)為式(II)所示的雙酰化產(chǎn)物，為去除法舒地爾粗品中的雙?；a(chǎn)物及其他雜質(zhì)，獲得較好純度的法舒地爾，工藝中一般采用柱層析方法。但該方法的硅膠用量大，需要毒性較高的氯仿或者二氯甲烷作為洗脫液，溶劑易揮發(fā)，損耗大，分離純化周期長，成本高，更重要的是該方法大大限制了工藝規(guī)模，不適合規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.法舒地爾乙酸鹽，具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱為六氫-1-(5-磺?；愢?-1H-1, 4- 二氮雜卓乙酸鹽，
2.制備權(quán)利要求I所述的法舒地爾乙酸鹽的方法，其特征在于在有機溶劑中將法舒地爾與冰乙酸于0-60°C反應(yīng)反應(yīng)后，降溫析晶、抽濾、洗滌、干燥制得，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備法舒地爾乙酸鹽的方法，其特征在于析晶溫度為2_8°C，析晶時間為6-8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備法舒地爾乙酸鹽的方法，其特征在于所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，四氫呋喃中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備法舒地爾乙酸鹽的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為40-60。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備法舒地爾乙酸鹽的方法，其特征在于乙酸與法舒地爾的摩爾比為以下任一比例 (1)冰乙酸與法舒地爾的摩爾比為1-1.I 1時，得到法舒地爾單乙酸鹽，即n=l ； (2)冰乙酸與法舒地爾的摩爾比為2-41時，得到法舒地爾雙乙酸鹽，即n=2。
7.應(yīng)用權(quán)利要求I所述的法舒地爾乙酸鹽制備高純度鹽酸法舒地爾的方法，其特征在于包括如下步驟 (1)向法舒地爾乙酸鹽的有機溶劑中加入無機堿水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值9-11，分出有機相，洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮得到高純度的法舒地爾； (2)將上步獲得的高純度的法舒地爾溶于甲醇中，加入鹽酸反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值4-5，降溫至-5-5°C析晶，得到高純度的鹽酸法舒地爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度鹽酸法舒地爾的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯中的一種或多種；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種法舒地爾乙酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。本方法采用法舒地爾與冰乙酸反應(yīng)制得法舒地爾乙酸鹽，并利用該法舒地爾乙酸鹽制得了高純度的鹽酸法舒地爾，有效地避免柱層析操作，解決了鹽酸法舒地爾制備工藝中存在的需柱層析、毒性大、分離周期長的問題，使工藝更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/12GK102633779SQ20121012528
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月26日
發(fā)明者張明會, 張道廣, 王晶翼, 范傳文, 高永宏 申請人:齊魯制藥有限公司