專利名稱：4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一類對氨基苯乙酸衍生物，還涉及該類衍生物的制備方法和在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，已 成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的三大非傳染性慢性疾病之一。2010年中國的糖尿病患者數(shù)居全球第一。目前，臨床上常用的口服2型糖尿病治療藥物，按照作用方式主要分為4類(1)糖調(diào)節(jié)劑，如a-葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑；(2)胰島素分泌促進劑，如磺酰脲類和列奈類(glitinides) ；(3)胰島素增敏劑，如雙胍類和噻唑燒二酮類(thiazolidinediones, TZDs) ； (4)腸促胰島素增效劑，如胰高血糖素樣多妝 _1 (glucagon-like peptide I, GLP-1)和二妝基妝酶 _4(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-4)抑制劑等。此外，降血糖口服中藥如金芪降糖片、玉泉丸、參芪降糖片等也在國內(nèi)廣泛使用。雖然降糖類藥物種類繁多，治療效果各有千秋，但一般不能有效改善糖尿病伴發(fā)的脂代謝紊亂，且存在長期使用的副作用等問題，如雙胍類藥物易引起胃腸道反應(yīng)和乳酸性酸中毒，磺酰脲類藥物易引發(fā)低血糖，噻唑烷二酮類藥物長期使用會造成體重增加、水腫、低密度脂蛋白膽固醇水平升高及肝毒性等。因此，新型高效低毒的抗糖尿病藥物的研究仍具有重要意義。苯乙酸(phenylacetic acid,PA)是重要的化工原料,本身也具有抗癌等活性。由苯乙酸合成的對輕基苯乙酸、苯異丙胺、氯代苯乙酸乙酯和乙丙昔羅(efaproxira)等是重要的醫(yī)藥或農(nóng)藥中間體。苯乙酸衍生物如阿克他利、羅美昔布、布洛芬、扶他林、卡莫他特、胍法辛、哌甲酯、青霉素、頭孢雷特、氯吡格雷、苯霜靈和嘧菌酯等也具有良好的生物活性。這些衍生物中都含有苯乙酸或苯乙酰結(jié)構(gòu)單元。近年來,GlaxoSmithKline公司和Merck公司分別發(fā)現(xiàn)苯乙酸衍生物GW-3965和L-165461具有良好的抗糖尿病活性。本課題組也發(fā)現(xiàn)，某些對氨基苯甲酸衍生物、間氨基苯甘氨酸衍生物及對硝基苯丙氨酸衍生物具有良好的抗糖尿病活性。磺胺類藥物是一類開發(fā)較早的合成抗菌藥，廣泛用于預(yù)防和治療人類和其他動物的細菌感染，此外還具有利尿、抗癌、消炎鎮(zhèn)痛等活性。近年來文獻報道，某些含有苯磺酰胺結(jié)構(gòu)單元的化合物表現(xiàn)出抑制HIV-I蛋白酶、拮抗a I-腎上腺素受體的活性，本課題組通過Mannich反應(yīng)合成的某些含有磺胺、磺胺甲噁唑(SMZ)或磺胺嘧啶(SD)結(jié)構(gòu)單元的分子也表現(xiàn)出良好的抗糖尿病活性。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于將苯磺酰胺與苯乙酸結(jié)構(gòu)單元連接，設(shè)計并合成一類結(jié)構(gòu)新穎的化合物，期望從中發(fā)現(xiàn)具有高抗糖尿病活性的先導(dǎo)分子。
為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案I. 4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，具有以下通式
權(quán)利要求
1.4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，具有以下通式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，其特征在于，R1為氫或C1-C4烷基，R3為C2-C3烷基或被氟或氯取代的C1-C3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，其特征在于，R1為氫或C1-C4直鏈烷基，R3為C2-C3直鏈烷基或被氯取代的C1-C3直鏈烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，其特征在于，R3為正丙基、氯甲基、2-氯乙基或3-氯丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，其特征在于，R1為C1-C4直鏈烷基，R2為R3CO基，R3為氯甲基、2-氯乙基或3-氯丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，其特征在于，R1為甲基，R3為氯甲基；或者，R1為乙基，R3為氯甲基或2-氯乙基；或者，R1為正丙基，R3為氯甲基。
7.權(quán)利要求I所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.將對氨基苯乙酸與對乙酰胺基苯磺酰鹵偶聯(lián)制得中間體頂1；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.將對氨基苯乙酸與對乙酰胺基苯磺酰氯在K2CO3為縛酸劑、丙酮為溶劑的條件下偶聯(lián)制得中間體頂I ； b.將中間體Ml在堿性、溫度60-70°C的條件下脫乙?；频弥虚g體頂2； c.將中間體IM2與酰氯R3COCl在K2CO3為縛酸劑、丙酮為溶劑的條件下進行?；磻?yīng)，制得R1為氫、R2為R3CO基的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物TMl ； d.將中間體頂2與醇R1OH在SOCl2作用下、溫度60-85°C進行酯化反應(yīng)，制得R2為氫、R1為C1-C4烷基的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物頂3 ； 或者，將化合物TMl與醇R1OH在SOCl2作用下、溫度60-85°C進行酯化和脫R3CO基反應(yīng)，制得R2為氫、R1為C1-C4烷基的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物頂3 ； 或者，將中間體頂I與醇R1OH在SOCl2作用下、溫度60-85°C進行酯化和脫乙?；磻?yīng)，制得R2為氫、R1為C1-C4烷基的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物頂3 ； e.將化合物IM3與酰氯R3COCl在K2CO3為縛酸劑、丙酮為溶劑的條件下進行?；磻?yīng)，制得R1為C1-C4烷基、R2為R3CO基的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物TM2。
9.權(quán)利要求1-6任一項所述的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物在制備抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗糖尿病藥物為過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑類抗糖尿病藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有如下通式的4-(4-氨基苯磺酰胺基)苯乙酸衍生物，結(jié)構(gòu)中包含苯磺酰胺與苯乙酸結(jié)構(gòu)單元。體外抗糖尿病活性測定結(jié)果顯示，這些化合物都具有一定的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動活性，其中部分化合物(以吡格列酮為參照)的PPAR相對激動率超過58％，最高達到81.79％。這些化合物可用于制備抗糖尿病藥物，也可以作為新型抗糖尿藥物的先導(dǎo)分子進一步深入研究；本發(fā)明還提供了通過多條路線制備這些化合物的方法，簡潔高效、收率高。
文檔編號C07D311/44GK102627624SQ20121012518
公開日2012年8月8日 申請日期2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月25日
發(fā)明者晏菊芳, 楊大成, 楊艷, 楊龍, 范莉, 陳欣 申請人:西南大學(xué)