專利名稱：一種賴諾普利中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種賴諾普利中間體的制備方法，尤其是涉及一種Ne-保護(hù)基-Na-[⑶-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
Ne-保護(hù)基-Na- [ (S)-I-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸(Ne-三氟乙?；?Na- [(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸Ia，Ne-叔丁氧羰基-Na- [(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸Ib，)是合成新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥賴諾普利(Iisinopril)的重要中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中，分別以b_苯甲酰丙烯酸乙酯和a-氧代苯丁酸乙酯為起始原料來合成，以a-氧代苯丁酸乙酯為原料的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種賴諾普利中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (I)將N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氫化鈉、冰醋酸和反應(yīng)溶劑混合，攪拌均勻；(2)冷卻到0-10°C，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反應(yīng)溶劑的混合液，在0-10°C下繼續(xù)反應(yīng)O. 5-lh ；(3)再在室溫下反應(yīng)2-6h ；(4)反應(yīng)畢，加入水，用萃取溶劑從所得溶液中萃取出賴諾普利中間體，然后重結(jié)晶，過濾，干燥，即得； 或者采用以下步驟 (I)將N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反應(yīng)溶劑混合，攪拌均勻；(2)冷卻至0-10°C，然后滴加三乙酰氧基硼氫化鈉與反應(yīng)溶劑的混合液，在0-10°C下繼續(xù)反應(yīng)O. 5-lh ；(3)再在室溫下反應(yīng)2-6h ； (4)反應(yīng)畢，力口入水；用萃取溶劑從所得溶液中萃取出賴諾普利中間體，然后重結(jié)晶，過濾，干燥，即得； 所述保護(hù)基為三氟乙?；蚴宥⊙豸驶?。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賴諾普利中間體的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑為1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷或四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的賴諾普利中間體的制備方法，其特征在于，所述萃取溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的賴諾普利中間體的制備方法，其特征在于，所述N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸與a-氧代苯丁酸乙酯與三乙酰氧基硼氫化鈉和冰醋酸的摩爾比為O. 75-1. I I O. 75-1. 5 O. 4-1. O0
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的賴諾普利中間體的制備方法，其特征在于，所述N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸a-氧代苯丁酸乙酯三乙酰氧基硼氫化鈉冰醋酸的摩爾比為 O. 90-1. 05 I I. 05-1. 2 O. 75-0. 85。
全文摘要
一種賴諾普利中間體的制備方法，包括以下步驟將N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氫化鈉、冰醋酸和反應(yīng)溶劑混合攪拌均勻；冷卻，滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反應(yīng)溶劑的混合液，繼續(xù)反應(yīng)；再在室溫下反應(yīng)2-6h；反應(yīng)畢，加入水，萃取，重結(jié)晶，過濾，干燥，即得。所述各原料的滴加及反應(yīng)先后順序可以調(diào)整。本發(fā)明采用NaBH(OAc)3替代NaBH3CN，避免了有毒副產(chǎn)物的產(chǎn)生，對(duì)環(huán)境友好，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，能提高收率和安全性，提高所得產(chǎn)物中S異構(gòu)體的含量，降低成本。
文檔編號(hào)C07K1/107GK102617704SQ201210065089
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月14日
發(fā)明者吳健龍, 姚峰 申請人:江西迪瑞合成化工有限公司