專利名稱：用于制備單氟甲基化生物活性有機(jī)化合物的方法和化合物的制作方法
用于制備單氟甲基化生物活性有機(jī)化合物的方法和化合物碳-氟鍵普遍存在于藥物和農(nóng)用化學(xué)品產(chǎn)品中，因?yàn)槠渫ǔＪ谴x穩(wěn)定的并且氟原子作為氫原子的生物電子等排體(bioisostere) (Ann M. Thayer “FabulousFluorine” Chemical and Engineering News, June5, 2006, Volume84, pp. 15-24)。當(dāng)今市場上的大約20%的藥物化合物和30-40%的農(nóng)用化學(xué)品包含氟。氟化和氟烷基化是制備選擇性氟化有機(jī)化合物的兩種主要的合成方法。單氟甲基化(將CH2F基團(tuán)選擇性引入到有機(jī)分子中)比氟化研究薄弱。最近，對作為有機(jī)生物活性化合物的二氟甲基化化合物和單氟甲基化化合物的研究已經(jīng)出現(xiàn)。因此，人們已經(jīng)開發(fā)出多種結(jié)構(gòu)上不同的含有CH2F-的藥物，例如氟喹酮、丙酸氟替卡松(Jinbo Hu ;Wei Zhang ;Fei wang ;Chem. Commum. , 2009, 7465-7478)、麻醉劑七氟醚及糠酸氟替卡松。將單氟甲基化部分高效地和選擇性地引入到有機(jī)分子中對于目標(biāo)分子的合成是有益的。其中，通常使用CH2FBr直接進(jìn)行該過程或者使用CH2BrI或CH2ClI間接進(jìn)行該過程。這些化合物被稱為氫氯氟烴或氟利昂(HCFC)，其是氯氟烴(CFC)的一個亞類。
人們已經(jīng)仔細(xì)研究在甲烷和乙烷核上的氟、氯及氫的各種取代，并且當(dāng)中大多數(shù)已被商業(yè)化。而且，已知許多含有溴的具有更高碳數(shù)的實(shí)例及其相關(guān)化合物。這一類化合物的應(yīng)用包括制冷劑、發(fā)泡劑、藥物應(yīng)用中的拋射劑、及脫脂溶劑(M. Rossberget al. “Chlorinated Hydrocarbons，，in UllmannJ sEncyclopedia of IndustrialChemistry2006, ffiley-VCH, ffeinheim)。令人遺憾的是，由于它們的高穩(wěn)定性，CFC不像很多工業(yè)化學(xué)品一樣在較低的大氣壓下分解。事實(shí)上，它們聚積并最后上升到平流層。平流層中的紫外線打散CFC，釋放的氯原子破壞臭氧層。因此，根據(jù)蒙特利爾議定書(Pool, R. 1989. The elusive replacementsfor CFCs. Science242 666)這類化合物制品正被逐步淘汰。根據(jù)蒙特利爾議定書，同意在2015年開始減少它們的消耗和生產(chǎn)。文獻(xiàn)記載了一種在通式為R-C00H的鹵化的脂肪族羧酸化合物中用氟基團(tuán)取代羧基以制備通式為R-F的氟化產(chǎn)物的方法。在XeF2 (Timothy B. Patrick, Kamalesh K. Johri,David H. White, William S. Bertrand, Rodziah Mokhtar, Michael R. Kilbourn, MichaelJ. Welch CAN. J. CHEM. Vol. 64，1986)或 BrF3 (專利 US4996371)存在下進(jìn)行氟脫羧。意想不到的是，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些試劑可以用于高度復(fù)雜化合物的合成，并且可以例如用于合成有機(jī)生物活性化合物，例如類固醇，如

圖1中的丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。這樣避免了溴氟甲烷或任何其它相關(guān)的破壞臭氧層的物質(zhì)的應(yīng)用。圖1示出類固醇⑴與X-乙酸(II)反應(yīng)生成中間體(III)。之后中間體(III)氟脫羧得到丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松(IV)。
權(quán)利要求
1.一種制備包含“ch2f”部分的有機(jī)生物活性化合物的方法，所述方法包括以下步驟使由式R*-SH表示的化合物與X-乙酸反應(yīng)得到由式R*-S-CH2COOH表示的中間體；使由式R^-S-CH2COOH表示的中間體與氟脫羧劑進(jìn)行氟脫羧得到由式R*-S-CH2F表示的化合物， 其中 R*SH為有機(jī)多官能分子； 且X為鹵素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、氟磺酸基或磷酸基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R*SH分子包含一個或多個下列的官能團(tuán)酮、鹵素、含有一個或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴、或羥基。.
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中鹵素為氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述由式R*SH表示的化合物為類固醇分子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的制備有機(jī)生物活性化合物的方法，所述方法包括以下步驟使式I的類固醇與式II的X-乙酸反應(yīng)得到式III的中間體；使式III的中間體與氟脫羧劑進(jìn)行氟脫羧得到式IV的化合物，
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氟脫羧劑選自由XeF2和BrF3組成的組。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X為鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中鹵素為溴。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R為糠酸基或丙酸基。
10.式III的化合物，
11.式III的化合物在制備包含“ch2f”部分的有機(jī)生物活性化合物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述包含“CH2F”部分的有機(jī)生物活性化合物為式IV的化合物，
全文摘要
本發(fā)明公開了在氟脫羧劑如XeF2和BrF3存在下，制備單氟甲基化有機(jī)生物活性化合物如丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法。
文檔編號C07J31/00GK103038244SQ201180037712
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者埃米莉亞·佩爾佩圖阿·塔瓦雷斯·萊唐, 威廉·赫吉 申請人:霍維奧恩聯(lián)合有限公司