專(zhuān)利名稱(chēng)：激酶的吲唑抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制蛋白質(zhì)激酶如極光激酶和激酶的VEGFR和TOGFR家族的化合物、含有該化合物的組合物、和使用該化合物治療疾病的方法。發(fā)明背景
有絲分裂是復(fù)制的基因組的完整拷貝被微管紡錘體分離成兩個(gè)子細(xì)胞的過(guò)程。極光激酶——基因組穩(wěn)定性所需的關(guān)鍵有絲分裂調(diào)節(jié)劑——已被發(fā)現(xiàn)在人腫瘤中過(guò)度表達(dá)。因此在治療領(lǐng)域中現(xiàn)在需要抑制極光激酶的化合物、包含該抑制劑的組合物和治療在此期間極光激酶未受調(diào)節(jié)或過(guò)度表達(dá)的疾病的方法。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化是介導(dǎo)真核細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的主要生化機(jī)制之一。將ATP的g_磷酸基轉(zhuǎn)移到靶蛋白上的羥基上的蛋白激酶催化這種反應(yīng)。在人類(lèi)基因組中存在518種這樣的酶，其中 90種選擇性催化酪氨酸羥基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶留在細(xì)胞內(nèi)，而受體酪氨酸激酶(RTKs)具有胞外和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域并充當(dāng)跨膜細(xì)胞表面受體。因此，RTKs介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)環(huán)境信號(hào)的響應(yīng)并促進(jìn)多種細(xì)胞過(guò)程，包括增殖、遷移和存活。RTK信號(hào)傳導(dǎo)路徑通常高度受調(diào)節(jié)，但它們的過(guò)度活化已表明促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)移。通過(guò)基因過(guò)度表達(dá)或突變發(fā)生失調(diào)的RTK信號(hào)傳導(dǎo)并與各種人類(lèi)癌癥的進(jìn)程相關(guān)聯(lián)。VEGF受體(VEGFR)家族由三種RTKs、KDR (含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體；VEGFR2) ,FLTl(Fms樣酪氡酸激酶;VEGFR1)和FLT4 (VEGFR3)構(gòu)成。這些受體介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF-A, -B、-C、-D、-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF))——一類(lèi)以各種親和力結(jié)合VEGF受體的同型二聚體糖蛋白——的生物功能。KDR是VEGF-A (下文稱(chēng)作VEGF)的促有絲分裂、血管生成和增滲作用的主要介質(zhì)。許多不同的細(xì)胞類(lèi)型能產(chǎn)生VEGF，但其生物活性經(jīng)由KDR的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達(dá)主要限于脈管系統(tǒng)。不足為奇地，VEGF/KDR軸是血管生成的主要介質(zhì)，借此由預(yù)存血管形成新的血管。FLTl結(jié)合VEGF、VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。除內(nèi)皮細(xì)胞外，在平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和造血干細(xì)胞的表面上也表達(dá)FLTl。FLTl信號(hào)傳導(dǎo)的活化導(dǎo)致骨髓源性?xún)?nèi)皮祖細(xì)胞的活動(dòng)化，它們募集到腫瘤上，在此它們有助于新血管形成。FLT4介導(dǎo)VEGF-C和VEGF-D的信號(hào)傳導(dǎo)，這介導(dǎo)腫瘤相關(guān)的淋巴管的形成(淋巴管生成)。淋巴管是在轉(zhuǎn)移過(guò)程中從實(shí)體瘤傳播癌細(xì)胞的途徑之一。PDGF 受體(PDGFR)家族由五種 RTK’ s、PDGFR_a 和-b、CSF1R、KIT 和 FLT3 構(gòu)成。血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)受體的a和b同種型作為同型二聚體或a/b異質(zhì)二聚體存在并最常存在于成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的表面上。H)GFR-b通過(guò)周細(xì)胞(與不成熟血管結(jié)合并穩(wěn)定不成熟血管的周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞)的增殖和遷移促進(jìn)腫瘤血管生成。在膠質(zhì)瘤中，由I3DGF和TOGF受體的共表達(dá)引起的自分泌I3DGFR刺激介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。CSF-IR由逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因v-fms的細(xì)胞同系物編碼并且是巨噬細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)劑。巨噬細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的常見(jiàn)組分并已表明以有益于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的方式改變細(xì)胞外基質(zhì)。造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、胚細(xì)胞和腸中的起搏細(xì)胞(Cajal間質(zhì)細(xì)胞)表達(dá)KIT。其通過(guò)兩種一般機(jī)制(即通過(guò)其配體干細(xì)胞因子(SCF)的自分泌刺激和通過(guò)造成配體非依賴(lài)性激酶活性的突變)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。通常在造血干細(xì)胞上表達(dá)FLT3，在此其與FLT3配體(FL)的相互作用刺激干細(xì)胞存活、增殖和分化。除在各種白血病細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)外，在伴隨大約1/3的帶有激活突變的急性骨髓性白血病(AML)患者的惡性血液病中FLT3通常突變。因此希望確立通過(guò)調(diào)制酪氨酸激酶的活性以調(diào)節(jié)和調(diào)制異?；虿贿m當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝來(lái)特異性抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖的有效的小化合物。特別地，特異性抑制對(duì)造成水腫、腹水、積液、滲漏和大分子外滲和基質(zhì)沉積以及相關(guān)失調(diào)癥的血管生成過(guò)程或血管通透性過(guò)高的形成而言必不可少的酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的確立是有益的。發(fā)明概述
本發(fā)明具有多種實(shí)施方案。因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中A1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基和異噻唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中A1選自吲哚基、異吲哚基、噴唑基、異吲唑基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、和1,2, 3,4-四氫喹啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物,其中A1選自下式
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物， 其中 R1 選自 R2、烷基、鹵素、氰基、-OR3、-C(O)R3, -C(O)OR3、- C(O)NR4R5, -OC(O)R3、-NR4R5、-NR4C (O) R5、CF3、CF2CF3、OCF3 和 OCF2CF3 ； R2為苯基；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基；及 R4和R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中η為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物,其中A1選自下式
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1為任選被I個(gè)或2個(gè)選自鹵素、氰基、OR3、C(O) R3、C (O) OR3、NR4R5和R6的取代基所取代的烷基； R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基； R4和R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基； R6為芳基或雜環(huán)基，其中R6芳基和雜環(huán)基取代基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R7、鹵素、氰基、-OR8、-C (O) R8、-C (O) OR8、-NR9R10, -NR9C (O) R8、-C (O) NR9R10 的取代基取代； R7為任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、-OR11、-C(O)R11' -C(O)OR11, -C(O)NR12R13' -NR12R13和-NR12C(O) R11的取代基所取代的烷基； R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基； R9和Rki在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基； Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基；及 R12和R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或正戊基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1為CH2R2'CH2CH2R27或H2CH2CH2R27 ； R27 選自鹵素、氰基、羥基、-OCh-烷基、-C(0)0H、-C(O)OCh-烷基、-C(O)NH2, -C(O)NHCV4-烷基和-C(O)Nd4-烷基)2，并且其中Cy-烷基為未被取代的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中 R1 為 CH2R2' CH2CH2R28 或 CH2CH2CH2R28 ； R28選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫呋喃基、吡咯烷基、3-氧代-I-哌嗪基、2-氧代-I-吡咯烷基、咪唑基、吡啶基和2-氧代-I-咪唑烷基，其中R24任選被-Cu-烷基、鹵素、氰1 基、輕基、燒基、_C(0) OH> -C(O) OCh4-燒基、_C(0) C^4-燒基、-C (O) NH2、-C(O)NHCV4-烷基和-C (O) N (C1^4-烷基)2取代，并且其中CV4-烷基為未被取代的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1為R2，并且其中R2為苯基或雜環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫呋喃基、吡咯烷基、3-氧代-I-哌嗪基、2-氧代-I-吡咯烷基、咪唑基、吡啶基和2-氧代-I-咪唑烷基，其中R2任選被-CV4-烷基、鹵素、氰基、羥基、-OC1^4-烷基、-C (O) OH,-C (O) OCh-烷基、_C (O)CV4-烷基、-C (O) NH2、-C (O) NHCV4-烷基和_C (O) N (C1^4-烷基)2取代，并且其中C^4-烷基為未被取代的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中A2為苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中L為-NHC(O)NH-。
16.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中A3選自苯基、萘基、四氫化萘基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
17.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中A3為任選被1、2或3個(gè)R16取代的苯基，其中R16選自-CH3、-CH2CH3、氟、氯、溴、氰基、-NO2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、-NH2、-N (CH3) 2、-OH、-OPh, -C (=0) CH3> -C (=0) CH2CH3 和-C (=0) 0H。
18.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中A3為烷基，并且Rki為烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，具有式(II)
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中A1選自下式
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中A3為苯基，其中該苯基任選被-CH3,-CH2CH3、氟、氯、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CF2CF3、-OCF3 和-OCF2CF3 取代。
22.具有式(I)的化合物，
23.藥物組合物，包含權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽以及可藥用賦形劑。
24.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽。
25.減小哺乳動(dòng)物中腫瘤體積的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述癌癥為膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。
27.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括給予其治療可接受量的權(quán)利要求I的化合物或可藥用鹽并結(jié)合放射治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或可藥用鹽，其中，說(shuō)明書(shū)中限定了A1、A2、A3和L。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、和包含用于抑制激酶如極光激酶和KDR的所述化合物的組合物。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102958927SQ201180033653
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者M.R.麥克利德斯, J.H.霍爾姆斯, D.H.施泰因曼 申請(qǐng)人:Abbvie 公司