專利名稱：羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
近年來，由于在磁共振造影增強(qiáng)劑、NMR位移試劑和弛豫試劑等方面的重要應(yīng)用， 人們非常重視具有醫(yī)學(xué)用途的大環(huán)化合物及配合物的合成。一些氮雜大環(huán)配合物具有抗腫瘤活性或抗HIV-病毒活性，將苯甲酸側(cè)臂與1，4，8，11_環(huán)十四烷和1，4，7，10，13_環(huán)十五烷連接得到CPTA，與單分子抗體結(jié)合，并用67Cu進(jìn)行標(biāo)記，在接種了腫瘤的老鼠體內(nèi)，CPTA 比用125I標(biāo)記的抗體對腫瘤檢測具有更高的靈敏性。對順磁性造影劑，目前臨床上應(yīng)用最多的是多胺多羧類釓配合物，其中D0TA(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸) 和D03A環(huán)狀多胺多羧類釓配合物也已成功應(yīng)用于臨床。目前造影劑的開發(fā)重點(diǎn)在新型配體的合成上，目的是提高配合物穩(wěn)定性及選擇靶向性。在多胺多羧類化合物的N支鏈上引入各種靶向基團(tuán)，可提高其對特定組織、器官如肝臟、腫瘤和心血管系統(tǒng)等的選擇性或靶向性。疏水性苯環(huán)基團(tuán)的引入，能增加分子的親脂性，在肝成像造影劑方面獲得應(yīng)用。另外， 羧基取代的氮雜大環(huán)化合物不僅具有相對柔性的支鏈RC00_，而且還有相對剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)單元，這種剛?cè)嵯酀?jì)的作用可提高配位能力，其可電離基團(tuán)的酸效應(yīng)能產(chǎn)生對PH值敏感的配位選擇性，與金屬離子配位有一定廣泛性和選擇性。這些富有潛力的應(yīng)用激勵(lì)化學(xué)家合成更多新型的氮雜支鏈大環(huán)配體。
COOH
DOTAD03A但現(xiàn)有冠醚衍生物的合成過程和純化過程操作繁瑣，產(chǎn)率低，使后續(xù)的配合物合成及性質(zhì)研究受到很大限制；有些氮支側(cè)鏈的絡(luò)合穩(wěn)定相差，在應(yīng)用時(shí)存在穩(wěn)定性低和識(shí)別選擇性差等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物及其合成方法，該羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物與Gd3+配合物可用于磁共振造影劑，合成方法簡便，產(chǎn)率高，可大
量生產(chǎn)。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為一種羧芐基取代二氮雜冠醚衍生
權(quán)利要求
1. 一種羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為
2.—種權(quán)利要求I所述的羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟a)將二氮雜冠醚與無水K2CO3-合后加入乙腈，得到反應(yīng)液；b)將鄰-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，將此溶液加入以上反應(yīng)液中，反應(yīng)結(jié)束后濾出K2CO3, 將濾液蒸發(fā)，得油狀物；c)向所述油狀物中加入HC1+H20的混合液進(jìn)行水解，反應(yīng)結(jié)束后濾去沉淀，將反應(yīng)液濃縮，將析出的晶體過濾，收集，然后再次用HC1+H20的混合液重結(jié)晶，得到羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物L(fēng)I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述a)中二氮雜冠醚、無水K2CO3的摩爾比為I : 5 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，根據(jù)二氮雜冠醚與無水K2CO3的質(zhì)量和，所述a)中的乙腈的量為I. 5mL/g 2. 5mL/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述b)中鄰-溴甲基苯甲腈溶于乙腈得到的溶液，鄰-溴甲基苯甲腈的濃度為O. 05mol/mL O. 25mol/mL，溶液中鄰-溴甲基苯甲腈與所述a)中二氮雜冠醚的摩爾比為I 4 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于水解的HC1+H20的混合液中HCl與H2O的體積比為I 2 1，HC1+H20的混合液的量根據(jù)所述油狀物的質(zhì)量為 12mL/g 18mL/g。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于重結(jié)晶的HC1+H20的混合液中HCl與H2O的體積比為I 2 I。
全文摘要
本發(fā)明提供一種羧芐基取代二氮雜冠醚衍生物，結(jié)構(gòu)式如L1。其合成方法包括a)將二氮雜冠醚與無水K2CO3混合后加入乙腈，得到反應(yīng)液；b)將鄰-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，加入以上反應(yīng)液中，反應(yīng)結(jié)束后濾出K2CO3，將濾液蒸發(fā)，得油狀物；c)向油狀物中加入HCl+H2O的混合液進(jìn)行水解，反應(yīng)結(jié)束后濾去沉淀，將反應(yīng)液濃縮，將析出晶體過濾，收集，再次用HCl+H2O混合液重結(jié)晶，得到L1。L1具有較高穩(wěn)定性和靶向性，與Gd3+離子等絡(luò)合可應(yīng)用于磁共振造影劑；易與正電層無機(jī)層狀化合物形成復(fù)合材料，應(yīng)用于非均相催化和吸附。合成方法簡便，通過改善水解和重結(jié)晶手段提高產(chǎn)率，能夠?qū)崿F(xiàn)大量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D273/08GK102584739SQ20111043362
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者李新新, 潘國華, 谷慶陽, 馬淑蘭, 馬輝 申請人:北京師大科技園科技發(fā)展有限責(zé)任公司, 北京師范大學(xué)