專利名稱：6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1h-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’ -溴丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,簡(jiǎn)稱RA)是一種致殘性較強(qiáng)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如不積極有效的治療，一般在I至2年內(nèi)將發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕性病變。目前，市場(chǎng)上RA治療主要采用兩大類藥物:非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風(fēng)濕藥(DMARDs)。其中，NSAIDs的主要作用是減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及改善關(guān)節(jié)功能，但其對(duì)胃腸道的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了它的使用。為克服上述缺陷，天津藥物研究研發(fā)了6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎活性，且釋放一氧化氮保護(hù)胃腸道粘膜。不僅降低或消除了非甾體抗炎藥(NSAIDs)不良反應(yīng)，而且還具有保護(hù)心肌的作用，可修復(fù)心肌再灌注損傷。6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基_2，3_ 二氫-1H-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯的英文名為L(zhǎng)icopyrinobuter,通用名定為利可瑞特(簡(jiǎn)稱ML-4000),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(III)所示:
權(quán)利要求
1.一種6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸_4’ -溴丁酯的制備方法，該方法包括:以6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷為原料，以1，8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，O) -7-1^一烯為催化劑，在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)生成6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’ -溴丁酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸與所述1，8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7-1^ —烯的摩爾比為1:1 2，優(yōu)選為1: 1.05 1.2，更優(yōu)選為1: 1.05 1.1，最優(yōu)選為I: 1.08 1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸與所述I，4-二溴丁烷的摩爾比為1: 15 25，優(yōu)選為 1: 18 20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，相對(duì)于I克所述6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸，所述有機(jī)溶劑的用量為2.5 3.5暈升。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至 5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)在O 100°C，優(yōu)選為50 60°C的溫度下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)進(jìn)行0.5 2小時(shí)，優(yōu)選為0.75 1.25小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述制備方法還包括:將生成的6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2,3- 二氫-1H-吡咯哩嗪_5_乙酸_4’ -溴丁酯用乙醇重結(jié)晶，得到純化的6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’ -溴丁酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述制備方法還包括:將生成的6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2,3- 二氫-1H-吡咯哩嗪_5_乙酸_4’ -溴丁酯過200 300目硅膠柱，然后用乙醇重結(jié)晶，得到純化的6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’ -溴丁酯； 優(yōu)選地，所述過硅膠柱操作以二氯甲烷為展開劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制備方法，該方法包括以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷為原料，以1，8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7-十一烯為催化劑，在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)生成6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。本發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)條件溫和，可以在較高的溫度下反應(yīng)，反應(yīng)速度快，副產(chǎn)物少，所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK103172634SQ201110433138
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者梅林雨, 孫長(zhǎng)海, 鄭志超, 王 琦, 羅振福, 丁銀龍, 梁忠信 申請(qǐng)人:天津藥物研究院, 天津紅日藥業(yè)股份有限公司