專利名稱：一種頭孢地尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢地尼的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢地尼，化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式為C14H13N505S2,分子量為:395. 42，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于第一步，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2羧酸 (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑(頭孢地尼活性新酯)在四氫呋喃和水體系中，三乙胺存在下反應(yīng)，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取后得到頭孢地尼酯液；第二步，一定溫度下，向頭孢地尼酯液中加入一定量的有機(jī)溶劑，攪拌下，加入NH4Cl, 緩慢滴加K2CO3溶液，鉀鹽析出，然后加入一定量的弱酸鉀鹽，并控制pH，水解得到頭孢地尼鉀鹽；第三步，25°C下，用水溶解制得的頭孢地尼鉀鹽，加入有機(jī)溶劑，酸調(diào)pH值，經(jīng)結(jié)晶過(guò)程得到頭孢地尼；反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中四氫呋喃和水的比例為體積比1:1 3:1，優(yōu)選2:1 ；三乙胺與7-AVCA的摩爾比在1. O 1. 5， 優(yōu)選 1. 05:1. O。
3.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中萃取溶劑選自水不混溶溶劑；該水不混溶溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中溫度為 10°C 40°C，優(yōu)選 15°C 20°C。
5.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有機(jī)溶劑選自水溶性溶劑如醇類、酮類、醚類、腈類、亞砜、酰胺，醇類選自乙醇、甲醇、異丙醇或者兩種或幾種的混容；酮類選自丙酮；醚類選自四氫呋喃；腈類選自乙腈；亞砜類選自DMS0、酰胺類選自DMF ；優(yōu)選四氫呋喃、乙醇、丙酮。
6.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有機(jī)溶劑與頭孢地尼酯液的體積比為0. 1:1 1:1，優(yōu)選0.2:1。
7.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入弱酸鉀鹽選自甲酸鉀、乙酸鉀、丙酸鉀、碳酸氫鉀、苯甲酸鉀中一種，優(yōu)選乙酸鉀；加入弱酸鉀鹽與7-AVCA的重量比為0. 5:1 4:1，優(yōu)選2:1。
8.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中控制 pH 為 7. 5-9. 0，優(yōu)選 8. 0-8. 2。
9.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中加入的有機(jī)溶劑選自極性溶劑如丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯，優(yōu)選丙酮、乙醇； 有機(jī)溶劑用量為水體積的5 20%，優(yōu)選13 15%。
10.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中結(jié)晶過(guò)程為用稀硫酸調(diào)至pH=3. 8，體系微渾，養(yǎng)晶60min，然后稀硫酸調(diào)pH=2. 4-2. 5，攪拌 60min,緩慢降溫到0-5°C，攪拌60min，過(guò)濾，水洗，得到頭孢地尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的制備方法，采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸在三乙胺作用下，與(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)反應(yīng)得到頭孢地尼酯液；經(jīng)萃取后，頭孢地尼酯液中加入有機(jī)溶劑，堿解脫去乙?；?，然后加入弱酸的鉀鹽，控制pH，得到頭孢地尼鉀鹽；鉀鹽用水溶解，加入有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH，得到頭孢地尼。本方法收率和質(zhì)量明顯提高，產(chǎn)品晶型穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/12GK102516261SQ20111042932
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者侯仲軻, 劉磊, 呂秋波, 施穎峰, 潘伯安, 王宗利, 肖秋霞, 邱家軍, 魏本濤 申請(qǐng)人:浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司