專利名稱：具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制備方法
具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制備方法。
背景技術(shù)：
流感是流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。自1997年中國香港報(bào)道了人類第一例感染H5N1型病毒的禽流感死亡病例以來，該病毒已在中國、越南、泰國和荷蘭等國流行， 具有高致病性和高死亡率的特點(diǎn)，目前在我國流行的A型禽流感病毒為H5N1亞型。如今，全世界正面臨著禽流感大流行的危險(xiǎn)，尤其要警惕禽流感病毒的抗原性變異，或它與目前人群中流行的A型禽流感病毒發(fā)生基因重配，形成重配株，而造成人類流感暴發(fā)。因此，禽流感是一種人禽共患的高致病傳染性疾病，不僅在世界范圍引起了重視，也是我國重點(diǎn)預(yù)防與控制的一種傳染性疾病。
禽流感雖然影響大，但抗禽流感病毒的藥物發(fā)展緩慢，品種較少。A型禽流感病毒已對金剛烷胺產(chǎn)生了耐藥性，進(jìn)口的達(dá)菲是目前國內(nèi)外治療禽流感唯一有效的藥物，但國外已出現(xiàn)了達(dá)菲耐藥性的報(bào)道。因此尋找結(jié)構(gòu)新穎、新靶點(diǎn)和高效低毒的抗禽流感病毒藥物是擺在藥物工作者面前的重大難題。
棉酚是錦葵科植物棉花的根、莖和種子所含的一種黃色多元酚類化合物，是一對具有手性的阻旋型旋光異構(gòu)體。棉酚在棉籽中含量為0. 15 1. 8%，在棉根皮中含量為0. 56 3%。有文獻(xiàn)[1_3]報(bào)道棉酚對A型和B型流感病毒也有較強(qiáng)的抑制作用，棉酚抗A 和B型流感病毒可能與其作用于病毒蛋白殼有關(guān)。從結(jié)構(gòu)上看，棉酚不同于目前臨床使用的抗禽流感病毒藥物，如金剛乙脘和達(dá)菲，因此，棉酚對于解決禽流感病毒的耐藥性是有幫助的。棉酚的甲酰基不是抗病毒活性的必需基團(tuán)，但與棉酚的毒性有關(guān)，對其改造可降低毒性M。目前還沒有關(guān)于手性棉酚酸抗禽流感病毒的報(bào)道。
文中涉及的參考文獻(xiàn)如下[1]S. A. VIchkanova, L. V. Goryunova. Antibiotiki, 1968, 828.[2]Baram, N. I. ； Ismailov, Α. I. ； Ziyaev, Kh. L. ； Rezhepov, K. Zh. Chem. Nat. Compd. 2004，40，199-204.[3]A.G. Rakhmanova, V. A. Isakov, Yu. I. Kiselev, Ε. V. Stepanova, V. V. Turtin. Interferon-92 [Russian], S. V. Prozorovakii, ed. , Moscow (1992).[4]Lin, T. S. ； Schinazi, R. F. ； Zhu, J. ； Birks, Ε. ； Carbone, R. ； Si, Y. ； Wu, K. ； Huang, L. ； Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1993, 46, 251-255。發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明通過對棉酚的醛基進(jìn)行改造，尋找到一種抗禽流感病毒活性更強(qiáng)、毒性更小的手性棉酚酸及其制備方法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案一、一種具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸，包括左旋棉酚酸和右旋棉酚酸，其中 左旋棉酚酸((-)_棉酚酸)的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸，其特征在于包括左旋棉酚酸和右旋棉酚 酸，其中，左旋棉酚酸的結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟步驟一，(“)-1，1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚的制備將左旋棉酚或右旋棉酚溶于有機(jī)溶劑中，并向有機(jī)溶劑中滴加有機(jī)酸酸酐或酰 氯，再加入4-二甲氨基吡啶得到反應(yīng)液，將得到的反應(yīng)液于室溫下充分?jǐn)嚢韬蟮谷?去離子水中，有絮狀物析出，經(jīng)萃取、洗滌、干燥后，蒸餾除去溶劑，經(jīng)柱層析后即得到 (-)-I，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚；步驟二，(-) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸 的制備將步驟一所得的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚或(+)-1，1，，6，6，，7，7，-六乙 酰棉酚在冰浴下溶于有機(jī)溶劑中，并加入NaH2PO4和雙氧水得到反應(yīng)液；將氧化劑溶于 水后加入反應(yīng)液中，并將反應(yīng)液于室溫下充分?jǐn)嚢韬蠹尤氡旌衔镏校⒎磻?yīng)液 的PH值調(diào)至3-5，有固體析出，經(jīng)萃取、洗滌、干燥后，蒸餾除去溶劑，經(jīng)重結(jié)晶后即得到 (-)-I，1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸； 步驟三，左旋棉酚酸或右旋棉酚酸的制備將步驟二所得的(-)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚酸或(+)-1, 1，,6,6', 7，7’ -六乙酰棉酚酸溶于有機(jī)溶劑中，并加入Na2CO3或NaOH水溶液得到反應(yīng)液，將反應(yīng)液于加熱回流條 件下反應(yīng)l_24h后，將反應(yīng)液的pH值調(diào)至3-5，有固體析出，經(jīng)萃取、洗滌、干燥后，蒸餾除去 溶劑，經(jīng)重結(jié)晶后即得到左旋棉酚酸或右旋棉酚酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在于步驟一中，所述左旋棉酚或右旋棉酚與所述有機(jī)溶劑的用量為每克左旋棉酚或右旋棉酚采用廣200毫升有機(jī)溶劑來溶解；所述的左旋棉酚或右旋棉酚與所述的有機(jī)酸酸酐或酰氯的摩爾比為1 :6 12 ；所述的左旋棉酚或右旋棉酚與所述的4- 二甲氨基吡啶的摩爾比為1 :0. 1 5 ；所述的左旋棉酚或右旋棉酚與所述的去離子水的用量為每克左旋棉酚或右旋棉酚采用廣200毫升去離子水；步驟二中，所述的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚或(+)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚與所述的有機(jī)溶劑的用量為每克㈠-1，1’，6，6’，7，7’ -六乙酰棉酚或(+)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚采用1 200毫升有機(jī)溶劑來溶解；所述的 (-)-1, 1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7，_六乙酰棉酚與所述的NaH2PO4的摩爾比為1 1 5 ；所述的(-)-1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) _1，1，，6，6，，7，7，-六乙酰棉酚與所述的雙氧水中過氧化氫的摩爾比為1 :1 12 ；所述的(_)_1，1'，6，6'，7，7'-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚與所述的氧化劑的摩爾比為1 :2 12 ；所述的(-)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚與所述的冰水混合物的用量為每克(“)-I，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚采用廣200毫升冰水混合物；步驟三中，所述的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸或(+)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸與所述的有機(jī)溶劑的用量為每克(_)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸或(+)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸采用1 200毫升有機(jī)溶劑來溶解；所述的 (-)-1, 1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+)-1, 1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸與所述的 Na2CO3或NaOH水溶液中Na2CO3或NaOH的摩爾比為1 :8 18。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在于步驟一中，所述的萃取是采用乙酸乙酯萃取，所述的洗滌是采用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層至乙酸乙酯層的PH值為中性，所述的干燥是采用無水硫酸鈉干燥，所述的柱層析以硅膠為填充料，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，并且石油醚和乙酸乙酯的體積比為4 1 ；步驟二和步驟三中，所述的萃取是采用乙酸乙酯萃取，所述的洗滌是采用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層至乙酸乙酯層的PH值為中性，所述的干燥是采用無水硫酸鈉干燥，所述的重結(jié)晶以石油醚和丙酮作為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在于步驟一中所述的有機(jī)酸酸酐為醋酐或丙酐，酰氯為乙酰氯或丙酰氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在于步驟二中所述的氧化劑為亞氯酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、吡啶、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸作為抗禽流感病毒藥物有效成分的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制備方法，本發(fā)明手性棉酚酸包括左旋棉酚酸和右旋棉酚酸，其中，左旋棉酚酸和右旋棉酚酸的結(jié)構(gòu)式分別如下 , ；其制備方法為以左旋棉酚或右旋棉酚為原料，將左旋棉酚或右旋棉酚的酚羥基經(jīng)乙酰化保護(hù)，然后氧化其醛基，最后脫乙?；?，即可得到左旋棉酚酸和右旋棉酚酸。本發(fā)明手性棉酚酸對H5N1禽流感病毒A/VietNam/1194/2004有很強(qiáng)的抑制活性。
文檔編號(hào)C07C51/347GK102516071SQ20111042330
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者吳叔文, 楊健, 田波, 陳剛 申請人:武漢大學(xué)