專利名稱：孟魯司特鈉中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及孟魯司特鈉中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
孟魯司特 ^ (Montelukast Sodium) 的化學(xué)名為 2-(1-((1 (R)-(342-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-342-(2-羥基-2 丙基) 苯基)丙硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸鈉，該化合物可以用作止喘劑、抗過敏劑等。該化合物首先由加拿大Merk Frosst公司合成，并由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結(jié)構(gòu)及其制備方法，其合成方法是將l(S)-(3-Q-(7-氯喹啉-2-基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙醇與2-(1-(巰甲基)環(huán)丙基)乙酸酯反應(yīng)制備。
權(quán)利要求
1. 一種如式V所示的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于包括下列步驟惰性氣體下，溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物與親核試劑化合物IV進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0°c 30°C ；其中，R為Cb5的烷基、芐基或取代芐基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III和化合物IV的摩爾比為1 1 1 2。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法中，將式III化合物、 式IV化合物、堿與溶劑混合時(shí)，溫度控制在0°C 5°C。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為25°C 30°C。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿為堿金屬的氫化物、堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的碳酸氫鹽；所述的堿和式III化合物的摩爾比為1 3 1。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的堿金屬的氫化物為氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰；所述的堿金屬的碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；所述的堿金屬的碳酸氫鹽為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為非質(zhì)子偶極溶劑。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于如式III所示的孟魯司特鈉中間體可由下列方法制得①溶劑中，在堿的作用下，將化合物II中的仲羥基和磺?；噭┻M(jìn)行磺?；磻?yīng)；②將步驟①得到的反應(yīng)液直接與商代試劑進(jìn)行商代反應(yīng)，即可；其中，X為Cl，Br或I。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的堿為叔胺、堿金屬的氫化物、堿金屬的叔丁醇化物或堿金屬的六甲基二硅基胺基化物；所述的堿與式II化合物的摩爾比為1 4 1。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的叔胺為二異丙基乙基胺、三乙胺、叔丁胺或1，8_ 二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7_十一烯；所述的堿金屬的氫化物為氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰；所述的堿金屬的叔丁醇化物為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；所述的堿金屬的六甲基二硅基胺基化物為六甲基二硅胺基鋰、六甲基二硅胺基鈉或六甲基二硅胺基鉀。
11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的磺?；噭榛酋Ｂ群?或磺酸酐；所述的磺酰化試劑與式II化合物的摩爾比為1 3 1。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的磺酰氯為甲磺酰氯、苯磺酰氯和對(duì)位烷基取代的苯磺酰氯中的一種或多種；所述的磺酸酐為甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酸酐和對(duì)位烷基取代的苯磺酸酐中的一種或多種；所述的烷基為C1 C5的直鏈或支鏈烷基。
13.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的磺?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為-35°C 0°C。
14.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的鹵代試劑為氯化鋰、四丁基氯化銨、二異丙基乙基胺的鹽酸鹽和三乙胺的鹽酸鹽中的一種或多種；所述的鹵代試劑與式 II化合物的摩爾比為0 9 1。
15.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的鹵代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10°C 30°C。
16.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及孟魯司特鈉中間體的制備方法。如式V所示的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其包括下列步驟惰性氣體下，溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物與親核試劑化合物IV進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～30℃。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物單一，提純簡(jiǎn)便，得到的中間體光學(xué)純度高并且產(chǎn)率較高，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/18GK102442947SQ201110340250
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者余青冬, 張范, 林志鵬, 潘龍岡, 王天昊, 王海龍, 袁斌 申請(qǐng)人:上海瓔黎科技有限公司