專利名稱：一種萘普生的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工技術(shù)領(lǐng)域的抗炎鎮(zhèn)痛藥，萘普生的合成方法。
背景技術(shù)：
萘普生(Naproxen)又名甲氧異丙酸，為非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥，其抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應(yīng)較小，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，成為全球最主要的解熱鎮(zhèn)痛藥和最暢銷的非處方藥之一。主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病、輕、中度疼痛及痛經(jīng)等疾病。萘普生的合成方法已有很多報導[(a)陳志龍，吳毓林，伍貽康，有機化學，2002， 22,22. (b) Harrington, P. J·; Lodewi jk, Ε. Org. Proc. Res. Dev. 1997，1, 72.]但手性萘普生的合成主要利用拆分的方法，產(chǎn)率低，資源浪費嚴重。至今為止已開發(fā)了一些手性萘普生的不對稱合成方法，但這些方法不是制備路線長，操作復雜，就是催化劑昂貴，反應(yīng)條件苛刻。因此開發(fā)高效、溫和的手性萘普生的制備方法具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種萘普生的制備方法，所使用的鈀催化劑易于獲得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，手性轉(zhuǎn)化率高。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所述的萘普生的制備方法，包括如下兩步驟
1)以烯丙基碳酸酯類化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II為原料，以Pd(OAc)2與配體配位作用生成的鈀配合物為催化劑，在含水有機溶劑中，進行烯丙基一芳基偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物III ；
2)化合物III在氧化劑和堿存在下，于溶劑中，經(jīng)過氧化反應(yīng)制得萘普生； 本發(fā)明上述制備方法的反應(yīng)線路如下
權(quán)利要求
1.一種萘普生的制備方法，其特征在于包括如下兩步驟1)以烯丙基碳酸酯類化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II為原料，以Pd(OAc)2與配體配位作用生成的鈀配合物為催化劑，在含水有機溶劑中，進行烯丙基一芳基偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物III ；2)化合物III在氧化劑和堿存在下，于溶劑中，經(jīng)過氧化反應(yīng)制得萘普生； 所述化合物I和化合物III通式為其中R1為C1 一 C20的烷基、C3-C16的環(huán)烷基、C4-C16的含N、0或S的雜環(huán)基、C4-C24 的芳基、取代基含N、0、S、P或鹵素的C4-C24的取代芳基、-(C1-C10烷基)_0R4、-(C1-C10烷基)-SR5, - (C1-C10 烷基)-NR6R7，其中 R4、R5, R6 和 R7 分別為 C「C8 烷基、C4-C15 芳基或 C5-C15 方基焼基；R2為。ι — C20的焼基、C3-C16的環(huán)焼基、C4-C24方基、C6-C26的方基焼基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟1)中，所述的烯丙基碳酸酯類化合物I、6-甲氧基-2-萘硼酸II、Pd(OAc)2、配體和水的摩爾比為1:1-2: 0. 001-0. 05 0. 001-0. 1 :1-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的萘普生的制備方法，其特征在于所述配體為(R8)3P、D if、.！Xjm f，其中R8和R9為C1 — C15的烷基、C3-C15的(Rs)aP"''P(Ra)2 ’或環(huán)烷基、C4-C15的含N、0或S的雜環(huán)基、C4-C24的芳基、取代基含N、0、S、P或鹵素的C4-C24的取代芳基，η = 1-6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟1)中，所述的有機溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟1)中，所述烯丙基一芳基偶聯(lián)反應(yīng)條件為0°C 100°C下，反應(yīng)4 一 48小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟1)中，所述的烯丙基碳酸酯類化合物I為(R)-構(gòu)型烯丙基碳酸酯時，制備得到(S)-構(gòu)型的化合物III ；所述的烯丙基碳酸酯類化合物I為(S)-構(gòu)型烯丙基碳酸酯時，制備得到(R)-構(gòu)型的化合物 III，手性轉(zhuǎn)換完全。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟2)中，所述的氧化劑為高錳酸鉀和高碘酸鈉，摩爾比例為1 :2 — 20 ；所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、或氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟2)中，所述的溶劑為叔丁醇和水，體積比例為1-5 :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的萘普生的制備方法，其特征在于步驟2)中，所述經(jīng)過氧化反應(yīng)制得萘普生，其中反應(yīng)條件為20°C 80°C下，反應(yīng)12 - 48小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生的制備方法，其特征在于所述化合物III為消旋、 (R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型的化合物，其中由消旋的化合物III制得消旋的萘普生；由(R)-構(gòu)型的化合物III制得(S)-萘普生；由(S)-構(gòu)型的化合物III制得(R)-萘普生。
全文摘要
本發(fā)明公開一種萘普生的制備方法，以烯丙基碳酸酯類化合物和6-甲氧基-2-萘硼酸為原料，以Pd(OAc)2與配體配位作用生成的鈀配合物為催化劑進行烯丙基－芳基偶聯(lián)反應(yīng)，然后經(jīng)過氧化反應(yīng)制得萘普生。該制備方法路線只有兩步，所使用的鈀催化劑易于獲得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，手性轉(zhuǎn)化率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C51/16GK102367225SQ20111030461
公開日2012年3月7日 申請日期2011年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月10日
發(fā)明者張勇健, 李晨光 申請人:上海交通大學