專利名稱：微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微細(xì)藥物粉體的制備方法，尤其是微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法。
背景技術(shù)：
紅霉素是1952年禮來公司推出的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，以第二代紅霉素如 克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素等領(lǐng)軍的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在國際市場上所占份額近幾年 正穩(wěn)步上升，約占整個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素市場份額的90%?？死顾?Clarithromycin)是 目前最強(qiáng)勢的紅霉素類藥物之一，臨床常用于治療呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)感 染。其最大優(yōu)點(diǎn)是，青霉素類藥物能治療的感染性疾病大環(huán)內(nèi)酯類藥物同樣能治療，且?guī)缀?沒有過敏作用，完全能作為青霉素類藥物的替代品。由于給藥次數(shù)少、療程相對較短，屬于 一線用藥。在歐美市場上，已成為醫(yī)院用抗感染藥中僅次于頭孢菌素的臨床常用藥物。目前紅霉素類藥物的主要?jiǎng)┬桶诜钠瑒⒛z囊劑；注射用的注射劑等。在 使用過程中可引起胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝臟損害，血栓性靜脈炎，不宜肌注等不良反應(yīng)。 因此直接到達(dá)靶器官的吸入式治療是目前一種新的給藥途徑。吸入的藥物可以較高濃度迅 速到達(dá)病變部位，因此作用直接，起效迅速，局部藥物濃度高，而且所用藥物劑量遠(yuǎn)較全身 用藥量少，避免或減少了全身給藥可能產(chǎn)生的副作用。是目前許多國家爭相研究和開發(fā)的 新劑型。對氣(粉)霧劑而言，顆粒大小是決定藥物能否到達(dá)作用部位的關(guān)鍵因素，因?yàn)樗?物顆粒越小就越容易進(jìn)入支氣管，快速發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的效應(yīng)，其生物利用度也就越高。因 此，克拉霉素微粉化是提高其生物利用度的關(guān)鍵所在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，該方法工藝簡便、成本 較低、還能控制克拉霉素晶體顆粒大小和其粒度分布。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是。一種微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，其特別之處在于，包括如下步驟，先將克拉霉 素溶于惰性有機(jī)溶劑，形成克拉霉素溶液，然后將該克拉霉素溶液加入反溶劑溶液中進(jìn)行 重結(jié)晶，生成克拉霉素結(jié)晶，再將克拉霉素晶體經(jīng)過過濾、洗滌、干燥后即可。其中惰性有機(jī)溶劑為丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一種。其中反溶劑溶液是水。其中重結(jié)晶過程在帶攪拌的反應(yīng)器中進(jìn)行，攪拌速度為100-2000r/min，重結(jié)晶過 程溫度為0-60°C，時(shí)間為2-60min，重結(jié)晶過程中克拉霉素溶液與反溶劑溶液的體積比率 為 1 1 至 1 40。本發(fā)明的方法具有下列優(yōu)點(diǎn)，重結(jié)晶過程中，結(jié)晶和微細(xì)化一步完成，簡化了工藝 過程，重結(jié)晶操作條件易于控制，反應(yīng)的重現(xiàn)性好，微細(xì)化后的克拉霉素粉體純度高而且容 易分離，微細(xì)克拉霉素晶體的平均粒徑可控，粒度分布窄，重結(jié)晶時(shí)間短，容易分離，有利于 工業(yè)化生產(chǎn)。


附圖1為原料克拉霉素藥物粉體的掃描電鏡照片。附圖2為按照實(shí)施例1方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。附圖3為按照實(shí)施例2方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。附圖4為按照實(shí)施例3方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。附圖5為按照實(shí)施例4方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。附圖6為按照實(shí)施例5方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。附圖7為按照實(shí)施例6方法得到的克拉霉素粉體的掃描電鏡照片。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種制備克拉霉素的方法，包括如下步驟(1)將克拉霉素溶于惰性有機(jī)溶劑，形成克拉霉素溶液；(2)將所述克拉霉素溶液加入反溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，生成克拉霉素結(jié)晶；(3)將步驟⑵中得到的克拉霉素晶體，經(jīng)過過濾、洗滌、干燥后得到成品。其中所述的惰性有機(jī)溶劑指對克拉霉素有一定溶解能力的有機(jī)溶劑，反溶劑指對 克拉霉素沒有溶解性能或溶解性能極小的溶劑。惰性有機(jī)溶劑和反溶劑在整個(gè)重結(jié)晶過程 中都不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或發(fā)生反應(yīng)的可能性極小。本發(fā)明中所用的克拉霉素原料藥可以從市場上購得，如圖1所示，其粒度通過掃 描電鏡照片測得，短軸是20微米或更大的棒狀或片狀顆粒，而且粒度分布也不均勻。其純 度優(yōu)選大于70 %，更優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于98 %。在本發(fā)明的第一步中，將克拉霉素溶于惰性有機(jī)溶劑，溶解是指克拉霉素在溶劑 中形成基本澄清的溶液。在本發(fā)明所述的溶液中，克拉霉素可以任何合適的濃度存在，只要 它能滿足溶解的要求。優(yōu)選形成近飽和的溶液。此時(shí)溫度并不需要特別的要求，但應(yīng)當(dāng)在 低于溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行，如小于或等于70°C，優(yōu)選小于60°C，更優(yōu)選在50-60°C。本發(fā)明方 法的第一步可在恒溫水浴下進(jìn)行。在本發(fā)明第一步中形成的克拉霉素溶液可以是任何包含克拉霉素的原料溶液，包 括反應(yīng)得到的含有克拉霉素的最終原料液，或者任何將已得到的克拉霉素溶解于合適的溶 劑中而得到的克拉霉素溶液。若為合成克拉霉素的母液，條件是克拉霉素具有合適的濃度， 并且其中的雜質(zhì)對后續(xù)的結(jié)晶過程沒有影響(例如不會(huì)改變?nèi)芤旱乃釅A性、不與反溶劑發(fā) 生反應(yīng)、不對克拉霉素溶解或反應(yīng)等)。惰性有機(jī)溶劑包括但不限于，丙酮、三氯甲烷、三氯甲烷和丙酮的任意比例混合 物，該惰性有機(jī)溶劑中還可以任意比例的混合入乙醇，亦可僅以乙醇作為惰性有機(jī)溶劑。具 體地說，所述的惰性有機(jī)溶劑為，但不限于，丙酮、三氯甲烷、乙醇、丙酮與三氯甲烷的混合 物、丙酮與乙醇的混合物、乙醇與三氯甲烷的混合物、丙酮/三氯甲烷/乙醇的混合物。優(yōu) 選，惰性溶劑為丙酮、三氯甲烷、乙醇，其中更優(yōu)選丙酮。在上述含有乙醇的混合物中，乙醇占混合物的量(體積比)建議小于50%，優(yōu)選小 于 30%。在本發(fā)明中，第二步的反溶劑指對克拉霉素沒有溶解性或溶解性能極小的溶劑。包括，但不限于水。根據(jù)本發(fā)明的方法，通過調(diào)節(jié)包括轉(zhuǎn)速、溫度、體積比的重結(jié)晶條件，得到具有所 需的窄粒徑分布的克拉霉素粉體?？死顾厝芤号c反溶劑的重結(jié)晶溫度為0-60°C，優(yōu)選 5-50°C，更優(yōu)選10-20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-60min ；優(yōu)選5_30min，更優(yōu)選5_10min。第二步重結(jié) 晶過程可能在帶攪拌的反應(yīng)器中進(jìn)行。攪拌速度并不特別限定，只要其能達(dá)到使克拉霉素 溶液與反溶劑均勻混合。對于特定的反應(yīng)器，攪拌速度越高越有利于反應(yīng)。通常，攪拌速度 為100-2000r/min，優(yōu)選500_1500r/min，更優(yōu)選700_900r/min。所述克拉霉素溶液與反溶 劑的體積比率為1 1-1 40，優(yōu)選1 8-1 20。通過上述結(jié)晶得到的克拉霉素粉體，可以進(jìn)一步地根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知 的包括例如洗滌、干燥等后處理步驟。例如，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，可以利用真空泵進(jìn)行 抽濾分離，同時(shí)用水洗滌并進(jìn)行真空干燥后，即可得到微細(xì)克拉霉素粉體。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的方法得到的克拉霉素粉體，其平均粒徑在約500nm至 約10 μ m的范圍內(nèi)，優(yōu)選約500nm至約5 μ m。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以得到特定粒度的克拉 霉素粉體，以適于不同的需要，例如得到的克拉霉素粉體的粒度可以為約500nm至約Ιμπι 的范圍內(nèi)，優(yōu)選500nm，800nm。也可以為Iym至IOym的范圍內(nèi)，優(yōu)選1μπι，3μπι，5μπι。而且，根據(jù)本發(fā)明的克拉霉素不同于現(xiàn)有技術(shù)的克拉霉素原料粉體，本發(fā)明得到 的顆粒粒度分布窄，優(yōu)選至少約50%、更優(yōu)選至少約70%，最優(yōu)選至少約90%的顆粒在同 一數(shù)量級的粒徑范圍內(nèi)。實(shí)施例1將從市場購得的克拉霉素4g溶解于50ml丙酮溶劑，置于恒溫水浴中，加熱至25°C 使克拉霉素在丙酮中溶解，配制成濃度為0. 08g/ml的克拉霉素原料藥液。將所得克拉霉素 的丙酮溶液和反溶劑水按體積比12的比例通過蠕動(dòng)泵分別加入帶電動(dòng)攪拌的容器中， 控制重結(jié)晶溫度為25°C，攪拌轉(zhuǎn)速為600r/min，反應(yīng)時(shí)間為lOmin，即得到克拉霉素的晶 漿。然后進(jìn)行真空抽濾分離，濾餅用水進(jìn)行洗滌3次，并在50°C下進(jìn)行真空干燥12小時(shí)，即 可得到微細(xì)克拉霉素粉體。產(chǎn)品粒度分布均勻，平均粒徑在6 μ m左右，形貌為棒狀顆粒，其 中至少80%的粒子粒徑在5 μ m-7 μ m之間。實(shí)施例2其它參數(shù)不變，將所得克拉霉素的丙酮溶液和反溶劑水按體積比1 10的比例通 過蠕動(dòng)泵分別加入帶電動(dòng)攪拌的容器中，控制重結(jié)晶溫度為15°C，攪拌轉(zhuǎn)速為300r/min， 反應(yīng)時(shí)間為5min，得到產(chǎn)品形貌和實(shí)施例1相似，但短徑的平均粒徑為3 μ m左右。其中有 至少80%的粒子的粒徑在2. 5 3. 5 μ m。實(shí)施例3其它參數(shù)和實(shí)施例2相同，而改變攪拌轉(zhuǎn)速為lOOOr/min，得到產(chǎn)品形貌和實(shí)施例 1相似，但短徑的平均粒徑為1. 5nm左右。其中有至少80%的粒子的粒徑在1 2 μ m。實(shí)施例4其它參數(shù)和實(shí)施例3相同，而改變重結(jié)晶溫度為O 5°C，得到產(chǎn)品形貌和實(shí)施 例1相似，但短徑的平均粒徑為1. O μ m左右。其中有至少80%的粒子的粒徑在0. 8nm 1. 2 μ m。實(shí)施例5
將從市場購得的克拉霉素溶解于三氯甲烷溶劑中，置于恒溫水浴中，加熱至25°C 使克拉霉素在三氯甲烷中溶解，配制成濃度為0. 05g/ml的克拉霉素原料藥液。將所得克拉 霉素的原料藥溶液和反溶劑水按體積比1 10的比例通過蠕動(dòng)泵分別加入帶電動(dòng)攪拌的 容器中，控制重結(jié)晶溫度為25°C，攪拌轉(zhuǎn)速為600r/min，反應(yīng)時(shí)間為lOmin，即得到克拉霉 素的晶漿。然后進(jìn)行真空抽濾分離，濾餅用水進(jìn)行洗滌3次，并在50°C下進(jìn)行真空干燥12 小時(shí)，即可得到微細(xì)克拉霉素粉體。產(chǎn)品粒度分布均勻，平均粒徑在3. Oym左右，形貌為棒 狀顆粒，其中至少80%的粒子粒徑在2. 5 μ m-3. 5 μ m之間。實(shí)施例6將從市場購得的克拉霉素溶解于丙酮和乙醇的混合溶劑中，其中乙醇與丙酮的體 積比為1 9。置于恒溫水浴中，加熱至25°C使克拉霉素在丙酮與乙醇的混合溶劑中溶解， 配制成濃度為0. 05g/ml的克拉霉素原料藥液。將所得克拉霉素的原料藥液和反溶劑水按體積比1 10的比例通過蠕動(dòng)泵分別 加入帶電動(dòng)攪拌的容器中，控制重結(jié)晶溫度為15°C，攪拌轉(zhuǎn)速為lOOOr/min，反應(yīng)時(shí)間為 5min,即得到克拉霉素的晶漿。然后進(jìn)行真空抽濾分離，濾餅用水進(jìn)行洗滌3次，并在50°C 下進(jìn)行真空干燥12小時(shí)，即可得到微細(xì)克拉霉素粉體。產(chǎn)品粒度分布均勻，平均粒徑在 2 μ m左右，形貌為棒狀顆粒，其中至少80%的粒子粒徑在1. 5μπι-2. 5μπι之間。通過以上實(shí)施例的描述和結(jié)合具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及附圖，我們可以得出如下結(jié) 論應(yīng)用本發(fā)明所述的方法可以制備出微細(xì)克拉霉素粉體。所得粉體的粒徑明顯小于用常 規(guī)方法得到的粉體，可根據(jù)需要，能夠控制顆粒在所需的平均粒徑范圍，而且粉體的粒度均 勻、分布較窄。特別需要提出的是，目前采用的克拉霉素藥物粉體的微粉化技術(shù)都是在利用 常規(guī)方法得到大顆粒的基礎(chǔ)上，再對其進(jìn)行微粉化處理。根據(jù)本發(fā)明提出的方法，實(shí)現(xiàn)了克 拉霉素的制備與微粉化同時(shí)進(jìn)行，不需再進(jìn)行加工處理。甚至可以直接做成吸入式粉霧劑 等，從而開發(fā)出新的給藥途徑。在實(shí)際醫(yī)藥應(yīng)用中，在生物利用度、溶解性等方面帶來了在 現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上意想不到的效果。而且由于整個(gè)過程中只涉及一種或兩種惰性有機(jī)溶 劑，減少了副反應(yīng)發(fā)生的可能性，從而保證了最終產(chǎn)品的高純度和質(zhì)量。根據(jù)本發(fā)明方法得到的微細(xì)克拉霉素粉體色澤潔白、表面光潔度、顆粒均勻、純度 高且流動(dòng)性好。符合中華人民共和國藥典(2010年版)的要求。微粉化后的藥物粉體其溶 解性能有明顯提高。另外吸入治療是目前克拉霉素臨床治療中一種新的給藥方式，文獻(xiàn)表 明氣(粉)霧劑要求其粉體的適宜粒徑在0. 5 μ m-5 μ m的范圍內(nèi)。晶體顆粒的粒徑越小， 藥物到達(dá)肺部的沉積量越多，就越容易進(jìn)入支氣管，快速發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的效應(yīng)，從而使藥 物的生物利用度也越高。本發(fā)明方法制備的克拉霉素藥物微粉滿足上述要求。
權(quán)利要求
1.一種微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟先將克拉霉素溶 于惰性有機(jī)溶劑，形成克拉霉素溶液，然后將該克拉霉素溶液加入反溶劑溶液中進(jìn)行重結(jié) 晶，生成克拉霉素結(jié)晶，再將克拉霉素晶體經(jīng)過過濾、洗滌、干燥后即可。
2.如權(quán)利要求1所述的微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，其特征在于其中惰性有機(jī)溶 劑為丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一種。
3.如權(quán)利要求1所述的微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，其特征在于其中反溶劑溶液 是水。
4.如權(quán)利要求1所述的微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法，其特征在于其中重結(jié)晶過程 在帶攪拌的反應(yīng)器中進(jìn)行，攪拌速度為100-2000r/min，重結(jié)晶過程溫度為0-60°C，時(shí)間為 2-60min，重結(jié)晶過程中克拉霉素溶液與反溶劑溶液的體積比率為1 1至1 40。
全文摘要
本發(fā)明涉及微細(xì)藥物粉體的制備方法，尤其是微細(xì)克拉霉素粉體的制備方法。其特點(diǎn)是，包括如下步驟，先將克拉霉素溶于惰性有機(jī)溶劑，形成克拉霉素溶液，然后將該克拉霉素溶液加入反溶劑溶液中進(jìn)行重結(jié)晶，生成克拉霉素結(jié)晶，再將克拉霉素晶體經(jīng)過過濾、洗滌、干燥后即可。本發(fā)明的方法具有下列優(yōu)點(diǎn)，重結(jié)晶過程中，結(jié)晶和微細(xì)化一步完成，簡化了工藝過程，重結(jié)晶操作條件易于控制，反應(yīng)的重現(xiàn)性好，微細(xì)化后的克拉霉素粉體純度高而且容易分離，微細(xì)克拉霉素晶體的平均粒徑可控，粒度分布窄，重結(jié)晶時(shí)間短，容易分離，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D407/14GK102134236SQ201110089808
公開日2011年7月27日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月15日
發(fā)明者楊晉, 續(xù)京 申請人:北方民族大學(xué)