專利名稱：一種制備手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學和有機合成領域，具體涉及ー種喹諾酮類抗感染藥物關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
莫西沙星(moxifloxacin),化學名為I-環(huán)丙基-6_氟_8_甲氧基-7_([S, S]_2,8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬-8-基]-4-氧代-I，4- ニ氫-3-喹啉羧酸，是德國拜耳公司開發(fā)的第四代氟喹諾酮類抗生素，臨床用其鹽酸鹽VI。莫西沙星對常見的呼吸道病菌，如肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉漢菌以及部分金黃色葡萄球菌都具有很強的抗菌活性，特 別是對肺炎鏈球菌，抗菌作用強大。目前莫西沙星主要應用于慢性支氣管炎的急性加劇患者、慢性阻塞性肺病、社會獲得性肺炎、急性細菌性鼻竇炎等，該藥具有良好的組織穿透力，在肺組織中也可達到很高濃度，因此治療效果好，療程短。莫西沙星于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，2002年在中國上市。鹽酸莫西沙星IV是由(S，S)-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷V和I-環(huán)丙基-6，7-ニ氟-8-甲氧基-4-氧代-I，4-ニ氫-3-喹
啉羧酸VI兩部分偶聯(lián)，并經鹽酸こ醇溶液處理而得。
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IVVVl手性順式8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷I I是合成莫西沙星側鏈[S，S]-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷V的中間體之一，日本KANEKA公司在他們申請的專利W02010122774中描述了合成路線手性化合物8-苯こ基-吡咯并[3，4_b]吡啶_5，7_ ニ酮III經過鈀碳催化還原，得到具有一定選擇性的手性化合物8-苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8_ ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷I，重結晶得到高d. e.值的化合物I，然后經過氫化鋰鋁還原得到手性順式8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷II。
詠三辱;產
IIIIIl以上路線涉及到使用氫化鋰鋁作為還原劑來還原羰基，由于氫化鋰鋁價格較貴，而且使用上存在較高的危險性，不利于放大生產，從而使得它在エ業(yè)化上的利用受到限制。因此尋找ー種具有較低的操作危險性，且能高效還原，并適用于エ業(yè)生產的替代品是必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種制備手性順式8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷的方法，以避開在生產過程中使用價格較貴，高危險性的化學試劑氫化鋰鋁，為莫西沙星側鏈的產業(yè)化提供一條成本低、安全性高的具有競爭カ的合成路線。為解決上述技術方案，本發(fā)明采用如下技術方案以結構式I所示的手性化合物8-苯こ基-7，9-ニ氧代-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷為原料，采用金屬硼氫化化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行還原，得到手性順式8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O] 壬烷II。
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IIi本發(fā)明米用金屬硼氫化化物與金屬齒化物MXn還原體系對原料手性化合物8-苯こ基-7，9-ニ氧代-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷進行還原，金屬硼氫化化物與金屬鹵化物MXn還原體系中，金屬硼氫化化物推薦使用硼氫化鈉和硼氫化鉀，優(yōu)選硼氫化鉀。金屬齒化物 MXn 可以是 LiCl、LiBr、Lil、MgCl2、MgBr2、A1C13、CaCl2, ZnCl2, ZrCl4, CoCl2 中的任意ー種，優(yōu)選A1C13。在反應過程中，金屬硼氫化化物(硼氫化鈉和硼氫化鉀)首先和金屬齒化物MXn反應，生成活性更高的金屬硼氫化化物(MBHn，M = Li，Mg，Al，Ca，Zn，Zr，Co)，然后高活性的金屬硼氫化化物將原料手性化合物8-苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬燒還原成手性順式8_苯こ基-2,8_ ニ氣雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬燒。金屬砸氧化化物與金屬鹵化物MXn的反應方程式如下(以硼氫化鉀和三氯化鋁為例) 3KBH4+A1C13 — Al (BH4) 3+3KCl本發(fā)明在投料時，推薦原料手性化合物8-苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷、金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn的摩爾投料比為I : I 10 I 10，優(yōu)選摩爾投料比為I : 2 6 2 6。本發(fā)明所述還原反應是在惰性有機溶劑中進行的，此溶劑以不對還原反應產生影響為佳，比如可以使用醚類或者烴類溶劑，或者它們的任意的混合物。當使用醚類和烴類的混合溶劑時，它們的體積比不做特殊的要求。所述的醚類溶劑可以選自下列之一こ醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、こニ醇ニ甲醚。優(yōu)選溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和こニ醇ニ甲醚。所述的烴類溶劑可以選自下列之一石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯、ニ甲苯。優(yōu)選溶劑為甲苯。本發(fā)明所述還原反應是在-10 150°C的溫度范圍內進行的，優(yōu)選溫度范圍為O 80°C。反應時間是在5 72個小時范圍內進行的，優(yōu)選時間范圍為10 36個小時。所述的還原反應過程可以按照常規(guī)方法進行操作，一般可按照如下步驟進行在反應容器中加入原料手性化合物8-苯こ基-7，9-ニ氧代-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷和惰性有機溶剤，控制溫度在O 10°C，然后依次加入金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn,加完后，保溫攪拌一定時間，然后升溫至50 60°C，保溫反應10 36個小吋，反應完畢，冷卻到室溫，然后滴加鹽酸溶液，控制溫度在O 20°C，滴加完畢，升溫至30 40°C，保溫反應I 2個小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，然后向其中加入甲苯和氫氧化鈉水溶液攪拌反應，靜置，分液去水層，有機層經洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮得到相應的目標產物手性順式8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于本發(fā)明米用金屬硼氫化化物與金屬齒化物MXn還原體系對手性化合物8_苯こ基-7，9-ニ氧代-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷進行還原，避開了價格貴，生產操作危險的試劑氫化鋰鋁，不僅降低了生產成本，而且提高了生產的安全性。為莫西沙星側鏈(S，S)_2，
8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷的エ業(yè)化生產提供了一條更經濟，更安全的合成路線。
具體實施例方式下面以具體實施例對本發(fā)明的技術方案做進ー步的說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此實施例I向250mL四ロ反應瓶中加入手性化合物8_苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷IOg (O. 039mol)、四氫呋喃IOOmL,冷卻到(TC，加入硼氫化鉀
6.31g(0. 117mol)，三氯化鋁5. 20g(0. 039mol)，保持溫度O I (TC下，攪拌2小時，然后升溫至55°C，保溫反應10小時，反應完畢，冷卻到室溫，然后滴加2N鹽酸溶液50mL，控制溫度在O 20°C，滴加完畢，升溫至50 80°C，保溫反應2個小時，冷卻至室溫，過濾去除白色固體無機鹽，濾液減壓濃縮，然后向其中加入50mL甲苯和2N氫氧化鈉水溶液50mL,攪拌反應I小時，靜置，分液去水層，有機層用50mL純化水經洗滌一次，用無水硫酸鈉攪拌干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到相應的目標產物無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷 8. 25g(O. 036mol)，收率 93%，HPLC 純度 99%,99. 2% d. e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56% ;Η，9· 23% ；Ν, 12. 21% ；Found C,78. 54% ;Η，9· 26% ；N,12. 20%。實施例2向250mL四ロ反應瓶中加入手性化合物8_苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷IOg (O. 039mol)、四氫呋喃IOOmL,冷卻到(TC，加入硼氫化鈉
4.43g(0. 117mol)，三氯化鋁5. 20g(0. 039mol)，保持溫度O I (TC下，攪拌2小時，然后升溫至55°C，保溫反應10小時，反應完畢，冷卻到室溫，然后滴加2N鹽酸溶液50mL，控制溫度在O 20°C，滴加完畢，升溫至50 80°C，保溫反應2個小時，冷卻至室溫，過濾去除白色固體無機鹽，濾液減壓濃縮，然后向其中加入50mL甲苯和2N氫氧化鈉水溶液50mL,攪拌反應I小時，靜置，分液去水層，有機層用50mL純化水經洗滌一次，用無水硫酸鈉攪拌干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到相應的目標產物無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷 7. 87g(O. 034mol)，收率 88%，HPLC 純度 95%,98. 9% d. e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56% ;Η，9· 23% ；Ν, 12. 21% ；Found C,78. 58% ;Η，9· 25% ；N,12. 17%。實施例3將實施例I中金屬鹵化物三氯化鋁替換為ニ氯化鋅7. 97g(0. 059mol)，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8_ ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷 6. 80g(0. 030mol)，收率 76%，HPLC 純度 94%，98. 7% cL e.值，元素分析Calcd forC15H21N2 C,78. 56% ;Η，9· 23% ；Ν, 12. 21% ；Found C,78. 52% ;Η，9· 21% ；N, 12. 27%。實施例4將實施例I中金屬鹵化物三氯化鋁替換為氯化鋰7. 97g(0. 059mol)，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷 7.51g(0. 033mol)，收率 84 %，HPLC 純度 95 %，97. 9 % d. e.值，元素分析Calcd forC15H21N2 C,78. 56% ;Η，9· 23% ；Ν, 12. 21% ；Found C,78. 59% ;Η，9· 18% ；Ν, 12. 23%。實施例5將實施例I中溶劑四氫呋喃替換為2-甲基四氫呋喃，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷8.05g(0.035mol)，收率90 %，HPLC 純度 94%，98. 2% d. e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56%；H,9. 23%；N, 12. 21% ；Found C,78. 59% ；H,9. 18% ；N, 12. 23%。實施例6將實施例I中溶劑四氫呋喃替換為こニ醇ニ甲醚，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷7. 16g (O. 031mol)，收率80 %，HPLC 純度 96%，99. I % d. e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56% ；H,9. 23% ；N,
12.21% ；Found C,78. 60% ；H,9. 24% ；N, 12. 16%。實施例7將實施例I中溶劑四氫呋喃替換為甲苯，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷7. 51g(0. 033mol)，收率84%，HPLC純M 98%,98. 5% d. e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56% ；H,9. 23% ；N, 12. 21% ；Found C,78. 50% ；H,9. 20% ；N, 12. 30%。實施例8將實施例I中溶劑四氫呋喃替換為四氫呋喃和甲苯，其他操作均相同，亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷7.87g(0.034mol)，收率88%，HPL(^iK 95%，96.1%d.e·值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56%；H,9. 23%；N, 12. 21% ；Found C,78. 52% ；H,9. 27% ；N, 12. 21%。實施例9將實施例I中溶劑四氫呋喃替換為2-甲基四氫呋喃和甲苯,其他操作均相同,亦得到無色油狀物手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. 0]壬烷7. 16g(0. 031mol)，收率 80%，HPLC 純度 96%，97·5% d.e.值，元素分析Calcd for C15H21N2 C,78. 56% ；H,9. 23% ；N, 12. 21% ；Found C,78. 55% ；H,9. 26% ；N, 12. 19%。
權利要求
1.一種制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，以結構式如式I所不的手性化合物8_苯こ基-7,9_ ニ氧代-2,8_ ニ氣雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬燒為原料，米用金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行反應，得到結構如式II所示的手性化合物8-苯こ基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷。
2.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系使用的金屬硼氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化·丐。
3.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系使用的金屬鹵化物MXn選自下列無機鹽或其任意混合物LiCl、LiBr, LiKMgCl2, MgBr2, A1C13、CaCl2, ZnCl2, ZrCl4,CoCl2O
4.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述手性化合物8-苯こ基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷、金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn的摩爾投料比為I : I 10 : I 10，優(yōu)選摩爾投料比為I 2 6 2 6。
5.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行的還原反應是在惰性有機溶劑中進行的，所述惰性有機溶劑為醚類、烴類溶劑或其任意混合物。
6.如權利要求5所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的醚類溶劑選自下類溶劑之一こ醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、こニ醇ニ甲醚。
7.如權利要求5所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述的烴類溶劑選自下類溶劑之一石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯、ニ甲苯。
8.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8_ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系所進行的還原反應是在-10 150°C的溫度范圍內進行的，優(yōu)選溫度范圍為O 80°C。
9.如權利要求I所述的制備手性化合物8-苯こ基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系所進行的還原反應的時間是在5 72個小時范圍內進行的，優(yōu)選時間范圍為10 36個小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成莫西沙星側鏈(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的中間體手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的方法。該方法以手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷為原料，采用金屬硼氫化化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行反應，還原羰基而得目標產物。本發(fā)明所用金屬硼氫化化物與金屬鹵化物MXn還原體系，避開了價格貴，生產操作危險的還原試劑氫化鋰鋁，此法降低了生產成本，而且提高了生產的安全性，為莫西沙星側鏈(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的工業(yè)化生產提供了一條經濟、安全的合成路線。
文檔編號C07D471/04GK102675307SQ20111006434
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權日2011年3月17日
發(fā)明者劉世領, 孟祥云, 徐國良, 徐敏, 焦志剛, 蔣勇, 謝宏, 韋偉 申請人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司, 蘇州天馬精細化學品股份有限公司