專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯并[1,2-b]噠嗪衍生物作為janus激酶抑制劑的制作方法
吡咯并[1，2-B]噠嗪衍生物作為JANUS激酶抑制劑相關(guān)串請(qǐng)的交叉引用本專(zhuān)利申請(qǐng)請(qǐng)求2009年7月31日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)61/230，490的優(yōu)先權(quán)， 所述申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文。
背景技術(shù)：
Janus激酶3 (JAK3)是一種與常見(jiàn)的Y鏈(Y c)有關(guān)的細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶， 它是各種細(xì)胞因子受體不可缺少的組分(Elizabeth Kudlacz等人，American Journal of Transplantation,2004,4, 51-57)。雖然有效防止移植排斥，但通常使用的免疫抑制劑如神經(jīng)鈣蛋白抑制劑具有許多顯著的劑量-限制性毒性，因此促使尋找具有新的作用機(jī)理的試劑。JAK3的抑制對(duì)免疫抑制顯示出吸引人的策略，這是基于其有限的組織分布、缺少構(gòu)成(constitutive)活化和它在免疫細(xì)胞功能中的作用的證據(jù)。JAK3對(duì)于免疫抑制和移植排斥是可行的靶。JAK3特異性抑制劑還可用于治療涉及病理JAK活化的血液學(xué)及其他惡性腫瘤。當(dāng)前，需要可用于治療與病理JAK活化有關(guān)的疾病和病況的化合物、組合物和方法。
發(fā)明概要在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其鹽，該化合物為式I的化合
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中X為CR5。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物，其中R5為H、OH、NO2,CO2H, -NRqRr, C0NH2。
4.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物，其中R5為H、NO2,-NH2或C0NH2。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中X為N。
6.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的化合物，其中Y為CR6。
7.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的化合物，其中R6為H、OH、NO2,鹵素或NH2。
8.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的化合物，其中R6為H、NO2或NH2。
9.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的化合物，其中Y為N。
10.權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)的化合物，其中Z為CR7。
11.權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)的化合物，其中R7為H。
12.權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)的化合物，其中Z為N。
13.權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的化合物，其中Y和Z各自為CH。
14.權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物，其中η為O。
15.權(quán)利要求I至14任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H。
16.權(quán)利要求I至15任一項(xiàng)的化合物，其中R3為烷基或H。
17.權(quán)利要求I至15任一項(xiàng)的化合物，其中R3為CH3或H。
18.權(quán)利要求I至15任一項(xiàng)的化合物，其中R3為H。
19.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為雜芳基、-C(O)烷基、-C(0)NRkRm、-C(0) ORj.-CN.-C (NRk) NRkRm或-S(O)2NRkRm ;其中R4的任何雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Rp基團(tuán)任選取代；且其中R4的任何烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自Rp、氧代和=NORz的基團(tuán)任選取代。
20.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(O)NRkRm,-C (O) ORj或-CN。
21.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(0)NRkRm。
22.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(0)NH2。
23.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(0)0Rj。
24.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(0)0H。
25.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-CN。
26.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為雜芳基、-C(O)烷基、-C(NRk)NRkRm 或-S (O) 2NRkRm;其中R4的任何雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Rp基團(tuán)任選取代；且其中R4的任何烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自Rp、氧代和=NORz的基團(tuán)任選取代。
27.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)-NH2或Rz基團(tuán)取代的雜芳基。
28.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為
29.權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-S(O)2NH2、-C(O) CH2OH或-C( = NH)NH2。
30.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)或芳基；其中R2的任何芳基可被一個(gè)或多個(gè)Rf基團(tuán)任選取代；且其中R2的任何烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf、氧代和=NORz的基團(tuán)任選取代。
31.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為烷基；其中烷基被一個(gè)或多個(gè)Rf基團(tuán)取代。
32.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為烷基；其中烷基被一個(gè)或兩個(gè)Rf基團(tuán)取代。
33.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為芳基；其中R2的任何芳基可被一個(gè)或多個(gè)Rf基團(tuán)任選取代。
34.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為苯基；其中R2的任何苯基可被一個(gè)或多個(gè)Rf基團(tuán)任選取代。
35.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為環(huán)烷基或雜環(huán)；其中R2的任何環(huán)烷基或雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
36.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或哌啶基；其中R2的任何環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫吡喃基、 四氫呋喃基或哌啶基可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
37.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為橋環(huán)基；其中R2的任何橋環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
38.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為橋環(huán)烴；其中R2的任何橋環(huán)烴可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
39.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氮雜橋環(huán)烴；其中R2的任何氮雜橋環(huán)烴可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
40.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為金剛烷基或8-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛烷基；其中R2的任何金剛烷基或8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自Rf和氧代的基團(tuán)任選取代。
41.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf獨(dú)立選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)、 Rz> OH、-CN、-ORz、-O 芳基、-O 雜環(huán)、-O 雜芳基、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO2Rz、-C (O) Rz 和-C (O) NRzlRz2 ;其中Rf的任何芳基、雜芳基、-O芳基或-O雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Ry基團(tuán)任選取代； 且其中Rf的任何雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自Ry和氧代的基團(tuán)任選取代。
42.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf獨(dú)立選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)、 Rz、OH、-CN、-ORz、-NRzlRz2' _NHC0Rz、-NHCO2Rz、-C (O) Rz 和-C (O) NRzlRz2 ;其中 Rf 的任何芳基、 雜芳基或雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)Ry基團(tuán)任選取代。
43.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)或-NRzlRz2 ;其中Rf的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)Ry基團(tuán)任選取代。
44.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf獨(dú)立選自苯基、噻唑基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基或-NRzlRz2 ;其中Rf的任何苯基、噻唑基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基或咪唑基可被一個(gè)或多個(gè)Ry基團(tuán)任選取代。
45.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf獨(dú)立選自芳基、Rz、 OH、-NRzlRz2, -NHCORz, -NHCO2Rz和-C (O) Rz ;其中Rf的任何芳基可被一個(gè)或多個(gè)Ry基團(tuán)任選取代。
46.權(quán)利要求I至40任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rf為Rz。
47.權(quán)利要求I至42和45至46任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Rz獨(dú)立為低級(jí)烷基；其中 Rz的任何低級(jí)烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自-CN和芳基的基團(tuán)任選取代。
48.權(quán)利要求I至45任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Ry獨(dú)立為鹵素、Rz> OH、-CN、-ORz, -NRzlRz2, -NHCORz, NO2, -C (O) Rz 或-C (O) NRzlRz20
49.權(quán)利要求I至45任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Ry獨(dú)立為鹵素、Rz或_0RZ。
50.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
51.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
52.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
53.
54.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
55.權(quán)利要求I至29任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
56.
57.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合。
58.權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽用于醫(yī)學(xué)治療。
59.治療哺乳動(dòng)物與病理JAK活化有關(guān)的疾病或病況的方法，所述方法包含給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60.權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防性或治療性治療與病理JAK活化有關(guān)的疾病或病況。
61.權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療哺乳動(dòng)物與病理JAK活化有關(guān)的疾病或病況。
62.權(quán)利要求59、60或61，其中所述與病理JAK活化有關(guān)的疾病或病況為癌癥。
63.權(quán)利要求59、60或61，其中所述與病理JAK活化有關(guān)的疾病或病況為血液學(xué)或其它惡性腫瘤。
64.抑制哺乳動(dòng)物免疫反應(yīng)的方法，所述方法包含給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防性或治療性抑制免疫反應(yīng)。
66.權(quán)利要求I至56任一項(xiàng)描述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于抑制哺乳動(dòng)物的免疫反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物或其在本文中描述的鹽。本發(fā)明也提供包含式I化合物的藥物組合物，制備式I化合物的方法，可用于制備式I化合物的中間體，和用式I的化合物抑制免疫反應(yīng)或治療癌癥或血液學(xué)惡性腫瘤的治療方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102596959SQ201080045021
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者P·L·科蒂安, V·S·庫(kù)馬, Y·S·巴布, 吳明萬(wàn), 林賜興 申請(qǐng)人:拜奧克里斯特制藥公司