專利名稱：蛋白酶抑制劑、組合物及使用方法
蛋白酶抑制劑、組合物及使用方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2009年6月沈日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/221，027號(hào)的利益和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容并入本文以作參考。對(duì)警聯(lián)邦政府資助的研究中所作出的發(fā)明的權(quán)益聲明本工作部分得到美國國家衛(wèi)生研究院/NIGMS資助金的支持，資助金號(hào) P41GM086210。政府在本發(fā)明中享有一定權(quán)力。
背景技術(shù)：
蛋白酶涉及多種過程，例如血液凝固、細(xì)胞周期、感染和神經(jīng)退行性病癥(Turk等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2006,5,785-799 ；Lopez-Otin 等人，J. Biol. Chem. 2008，283， 30433-30437)。因此它們是具有吸引力的藥物靶標(biāo)。然而，對(duì)于蛋白酶的非選擇性抑制會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。例如，對(duì)于金屬蛋白酶的非選擇性抑制被認(rèn)為是在對(duì)于癌癥治療所評(píng)估的早期基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑中見到的肌骨胳副作用的原因(Coussens等人， Science 2002，295，2387-239 。修飾肽具有用作蛋白酶抑制劑的潛力。已經(jīng)致力于在由海洋藍(lán)細(xì)菌產(chǎn)生的天然產(chǎn)物中尋找蛋白酶抑制劑(參見Matthew等人，J. Nat. Prod. 2007，70，124-127 ；和Taori等人，J. Nat. Prod. 2007，70，1593-1600)。已知該類生物產(chǎn)生大量次生代謝物，其中有具有有效細(xì)胞毒性的親脂性修飾肽(Luesch 等人，J. Am. Chem. Soc. 2001，123，5418-5423 ；Taori 等人，J. Am. Chem. Soc. 2008，130，1806-1807)。近年來，隨著分離科學(xué)、光譜技術(shù)、和基于微板的超靈敏體外檢測領(lǐng)域的新發(fā)展， 對(duì)于天然產(chǎn)品開發(fā)的興趣已經(jīng)有顯著的復(fù)蘇，例如，以尋找可以用作選擇性蛋白酶抑制劑的新天然產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供分離的和/或純化的選自具有以下結(jié)構(gòu)的草抑制素 (grassystatin)A (1)、B (2)、和C (3)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異
構(gòu)體、或溶劑合物的化合物
權(quán)利要求
1. 一種分離的化合物，選自如下的草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物。
2.一種藥物組合物，包括選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
3.一種在受試者中治療天冬氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、 立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述天冬氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病或病癥與組織蛋白酶D或組織蛋白酶E相關(guān)。
5.ー種在受試者中治療金屬蛋白酶相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述金屬蛋白酶相關(guān)的疾病或病癥是TACE相關(guān)的疾病或病癥。
7.ー種在受試者中治療疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物，其中所述疾病或病癥選自血液凝固病癥、細(xì)胞周期病癥、感染、神經(jīng)退行性病癥、 自身免疫病癥、過敏性疾病、癌癥、HIV感染、AIDS、阿爾茨海默移植排斥、和細(xì)胞內(nèi)病原體相關(guān)的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或哮喘。
9.一種在受試者中抑制T細(xì)胞増殖的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
10.一種降低受試者中或細(xì)胞中IL-17產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者或所述細(xì)胞施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
11.一種減少受試者中或細(xì)胞中IFN-Y產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者或所述細(xì)胞施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
12.—種抑制組織蛋白酶E和/或組織蛋白酶D的方法，所述方法包括使組織蛋白酶E 和/或組織蛋白酶D與選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、 立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物接觸。
13.一種在受試者或細(xì)胞中抑制Y分泌酶的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物接觸。
14.ー種在受試者中治療Y分泌酶相關(guān)疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、酰胺、水合物、立體異構(gòu)體、或溶劑合物的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述γ分泌酶相關(guān)的疾病或病癥是阿爾茨海默ラ丙。
全文摘要
本發(fā)明涉及草抑制素A、B和C，以及它們的分離或純化形式。本發(fā)明的化合物可用作天冬氨酸蛋白酶、γ分泌酶、或金屬蛋白酶抑制劑。還公開了使用該化合物及其組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D207/10GK102596904SQ201080037390
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者H·盧徹, J·C·夸恩, V·J·保羅 申請(qǐng)人:佛羅里達(dá)大學(xué)研究基金會(huì)公司