專利名稱：作為抗癌劑的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚類化合物和包含該化合物作為抗癌劑的組合物。此外，本發(fā)明提供所公開化合物的制備方法、含有它們的組合物以及使用它們的方法，例如作為藥物，尤其是治療癌癥的藥物。本申請要求歐洲專利申請第09152089.0號的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用結(jié)合到本文中。不限制于任何理論，目前認(rèn)為，盡管在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)中，MDM2和p53代表關(guān)鍵要素，且在對細(xì)胞損傷或應(yīng)激的細(xì)胞應(yīng)答中起主要作用，也盡管本化合物能增加p53的表達， 但由本發(fā)明化合物誘出的已證實有效的臨床前抗腫瘤活性，它們似乎不能代表主要的分子靶標(biāo)。最初的觀測指向在DNA合成和/或復(fù)制-應(yīng)激響應(yīng)上的直接或間接的效果，作為對所述化合物所觀測到的臨床前抗腫瘤活性的支持。本發(fā)明化合物還在缺乏P53、缺乏功能性 P53或具有突變型p53的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出抗增殖作用，此外，其可使致瘤細(xì)胞對化學(xué)療法和放射療法敏感。p53是一種腫瘤抑制蛋白，在細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長抑制/凋亡平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在正常條件下，P53的半壽期非常短，因此在細(xì)胞中p53濃度為低的。然而，響應(yīng)于細(xì)胞DNA損傷或細(xì)胞應(yīng)激(例如致癌基因激活、端粒侵蝕、組織缺氧)，p53的濃度增加。 這種P53濃度的增加導(dǎo)致推動細(xì)胞進入生長抑制或凋亡過程的許多基因的轉(zhuǎn)錄的活化。因此，P53的重要功能是預(yù)防受損細(xì)胞不受控制地增殖，從而保護組織，避免癌的生長。本文所用術(shù)語“MDM2” (鼠雙微體2 :Murine Double Minute 2)指的是經(jīng)mdm2基因表達所得的蛋白。在此術(shù)語的意義內(nèi)，MDM2包含所有由mdm2編碼的蛋白、其突變體、或者其片狀蛋白 (slice protein)、以及其磷酸化蛋白。此外，如本文所用的那樣，術(shù)語“MDM2”包含MDM2同型物，例如MDMX (也稱為MDM4)以及MDM2同系物和其它動物同型物，例如人同系物HDM2或人同型物HDMX。MDM2是一種關(guān)鍵的p53功能負(fù)調(diào)節(jié)物。它通過結(jié)合至p53的氨基端激活區(qū)形成負(fù)的自調(diào)節(jié)環(huán)，從而MDM2既能抑制p53活化轉(zhuǎn)錄的能力也能以p53為目標(biāo)進行蛋白質(zhì)水解降解。在正常條件下，這種調(diào)節(jié)環(huán)是維持P53低濃度的原因。
背景技術(shù)：
JP 11130750描述了取代的苯基胺基羰基吲哚基衍生物等作為5_HT受體拮抗劑。EP1129074描述了鄰氨基苯甲酸酰胺作為血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，且用于治療血管生成性疾病。W001/422M提供了羧基酰胺基衍生物，用于治療阿茲海默癥。EP1317443公開了三環(huán)叔胺衍生物，用作為趨化因子受體CXCR4或CCR5調(diào)質(zhì)，用于治療人免疫缺陷病毒和貓免疫缺陷病毒。EP1379239公開了N-(2-芳基乙基)芐胺，作為5_HT6受體拮抗劑。W000/15357提供了哌嗪-4-苯基衍生物，作為MDM2與p53之間的相互作用的抑制劑。EP1137418提供了三環(huán)化合物，用于修復(fù)P53家族蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定性。W003/040402提供抑制蛋白質(zhì)之間相互作用(如MDM2與p53之間相互作用)的化合物。EP1443937描述了取代的1，4_苯二氮草及其作為MDM2-p53相互作用抑制劑的用途。EP1458380提供順-2，4，5-三苯基-咪唑酮， 其抑制MDM2蛋白與類p53肽之間相互作用，并具有抗增殖活性。
EP1519932公開了雙芳基磺酰胺化合物，其結(jié)合至MDM2并可用于癌癥治療。W02006/03263Uff02007/107543,ff02007/107545,ff02009/019274,ff02009/037308 和TO2009/037343公開了 MDM2與p53之間相互作用的抑制劑。對于具有有效抑制腫瘤細(xì)胞生長效果、寬廣的安全分布以及較少的不期望的副作用的有效小分子有著需求。本發(fā)明化合物顯示出極好的體外活性以及極好的體內(nèi)抗腫瘤效果。它們對P450 酶具有低的親和力，這降低不利的藥-藥相互作用風(fēng)險，容許較寬廣的安全限度。此外，本發(fā)明化合物具有低的藥物誘導(dǎo)神經(jīng)學(xué)作用，且具有改善的心血管分布，其可有利地改變化合物的劑量限制性毒性(dose limiting toxicity)。發(fā)明描述本發(fā)明提供用于治療癌癥的化合物、組合物和治療癌癥的方法。此外，本發(fā)明的化合物和組合物有益于增強化學(xué)療法和放射療法的效力。本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為羥基Cp6烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為Ch烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Z為式(z-1)基團。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Z為式(z-2)基團。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R4為羥基和R5為氫。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R4為羥基和R5為CV4烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的對映體，
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的對映體，
11.用作藥物的權(quán)利要求1-10中任一項的化合物。
12.藥用組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求 1-10中任一項的化合物。
13.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物用于制備治療癌癥的藥物的用途。
14.一或多種抗癌劑和權(quán)利要求1-10中任一項的化合物的組合物。
15.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)在反應(yīng)惰性溶劑中，任選在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團，或者在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?、適當(dāng)?shù)呐潴w、適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?，使?II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團，
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物、其治療癌癥的用途以及包含所述式(I)化合物的藥用組合物。
文檔編號C07D401/12GK102307868SQ201080007001
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月4日
發(fā)明者B·舍恩特杰斯, N·C·I·安布拉爾, S·德康 申請人:詹森藥業(yè)有限公司