專利名稱：一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，具體涉及 (4R-順)-6- [2- [2- (4-氟苯基)-5- (1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-IH-吡 咯-1-基]乙基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣是全合成、高選擇性的抑制HMG-CoA還原酶的藥物。由輝瑞公司研 制而成，為第三代他汀類藥物。主要用于治療高膽固醇血癥、高血脂以及冠心病和腦中風(fēng)的 防治。阿托伐他汀鈣的中間體式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如下所示，
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權(quán)利要求
1. 一種制備阿托伐他汀鈣中間體式I化合物的方法，包括下述步驟將反應(yīng)物式II化 合物和式III化合物在由甲苯和正庚烷組成的溶劑中反應(yīng)，以新戊酸為催化劑，恒溫回流 分水，反應(yīng)12-14小時，反應(yīng)液經(jīng)處理后進(jìn)行重結(jié)晶，得到式I化合物；該反應(yīng)方程式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑中甲苯與正庚烷的體積比為 1 3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶劑中甲苯與正庚烷的體積比為 1 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物中式II化合物與式III 化合物的摩爾比為1 1. 3-1. 7，優(yōu)選1 1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物式II化合物和式III化合 物、所述溶劑甲苯和正庚烷、以及所述催化劑新戊酸的質(zhì)量比為1 7.0-7.5 0.12-0.14， 優(yōu)選 1 7. 3 0. 13。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為110-120°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)開始時加入45-55%重量百分比 的新戊酸，反應(yīng)6-7小時加入余下的新戊酸；反應(yīng)9. 5-11. 5小時，蒸去38-42%體積百分比 的溶劑，然后重新補(bǔ)加38-42%體積百分比的新混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)液經(jīng)處理后進(jìn)行重結(jié)晶的操 作步驟如下將反應(yīng)液蒸干，加入乙酸乙酯溶解剩余物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至水相 呈堿性，分層，用飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)層，分層，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液 用活性炭脫色，將脫色后的濾液蒸干，剩余物加入異丙醇溶解后降溫結(jié)晶。
9.一種用于制備阿托伐他汀鈣中間體式I化合物的恒溫回流分水裝置，所述裝置包括 反應(yīng)瓶、分水器，其特征在于，所述裝置還包括玻璃精餾管，所述玻璃精餾管的構(gòu)造為在直 型冷凝管中加入玻璃耳環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，所述裝置的安裝順序從下至上依次為 反應(yīng)瓶、玻璃精餾管、分水器、冷凝管。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣中間體式(I)化合物的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示，本發(fā)明式(I)化合物的制備方法采用與水不互溶的適宜沸點的混合溶劑和恒溫回流分水的方式，使反應(yīng)時間大為縮短，收率較高。
文檔編號C07D405/06GK102127060SQ20101061007
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者張亞, 戴榮歡, 李立標(biāo), 趙輝, 陳文婕, 韋亞鋒 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司