專利名稱：一種硫酸氫氯吡格雷i型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷I型的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯吡格雷(S (+)-2-(2-氯苯基)-2-G，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]并吡啶_5)乙酸甲酯)現(xiàn)在市場上主要為氯吡格雷的硫酸氫鹽，是一種抗血小板的活性藥物。硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，如I型、II型、III型和不定型等，其中作為醫(yī)藥用途，人們更希望得到 I型硫酸氫氯吡格雷，有不少文獻(xiàn)報(bào)道了其制備方法，但根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道人們無法得到穩(wěn)定I 型硫酸氫氯吡格雷產(chǎn)品，多為I型和II型的混合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的不能制備穩(wěn)定I型硫酸氫氯吡格雷的不足，從而提供一種可以得到高純度且性質(zhì)穩(wěn)定的制備硫酸氫氯吡格雷I型的方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案往有機(jī)溶劑A和水組成的兩相系統(tǒng)里加入氯吡格雷鹽，有機(jī)溶劑A與水的比例為 (0.2 0.8) 1，氧吡格雷鹽和溶劑A萃取用總質(zhì)量比為(0. 1 0.4) 1，攪拌，然后緩慢加入計(jì)量的碳酸鈉，靜置分層，用相同的有機(jī)溶劑萃取水層，合并萃取的有機(jī)層，干燥濃縮得到游離的氯吡格雷堿。用有機(jī)溶劑B溶解氯吡格雷游離堿，有機(jī)溶劑B的量為加入氯吡格雷鹽量的10 30倍，降溫至0 10°C之間，開始滴加化學(xué)計(jì)量的硫酸溶液，使氯吡格雷與硫酸生成硫酸氫氯吡格雷，控制滴加過程中混合液的溫度在0 10°C之間，滴加完畢 0 30°C攪拌12小時(shí)，過濾，濾餅用溶劑B洗滌，40°C真空干燥，得到I型硫酸氫氯吡格雷。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將30ml 二氯甲烷和50ml純化水加入到250ml三口燒瓶里，開啟機(jī)械攪拌，加入20 克硫酸氫氯吡格雷，攪拌使其溶解后，緩慢加入8克碳酸氫鈉，碳酸氫鈉加完后，攪拌10分鐘，靜置十分鐘，倒入250ml分液漏斗中萃取分層；再把水層倒回250ml燒瓶中，加入50ml 二氯甲烷，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，倒入250ml分液漏斗中萃取分層，同法，再用30ml 二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，無水硫酸鈉干燥，40°C減壓蒸餾。蒸餾完畢，加入IOml 丁醇70°C減壓蒸餾，蒸餾30分鐘后，再加入丁醇IOml蒸餾50分鐘，停止加熱，往氯吡格雷堿中加入260ml 丁醇，降溫至0 10°C之間，滴加4. 5克濃硫酸，滴加完畢。0 5°C攪拌 12小時(shí)，過濾，濾餅用丁醇洗滌，40°C干燥，得I型硫酸氫氯吡格雷17. 5克(87. 5% )0實(shí)施例2將3L 二氯甲烷和5L純化水加入到50L反應(yīng)瓶里，開啟機(jī)械攪拌，加入2千克硫酸氫氯吡格雷，攪拌使其溶解后，緩慢加入800克碳酸氫鈉，碳酸氫鈉加完后，攪拌10分鐘，靜置十分鐘，萃取分層；再把水層倒回20L反應(yīng)瓶中，加入5L 二氯甲烷，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，萃取分層，同法，再用3L 二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，無水硫酸鈉干燥，40°C 減壓蒸餾。蒸餾完畢，加入IL 丁醇70°C減壓蒸餾，蒸餾30分鐘后，再加入丁醇IL蒸餾50 分鐘，停止加熱，往氯吡格雷堿中加入26L 丁醇，降溫至0 10°C之間，滴加450克濃硫酸， 滴加完畢。0 5°C攪拌12小時(shí)，過濾，濾餅用丁醇洗滌，40°C干燥，得I型硫酸氫氯吡格雷 1630 克(81. 5% )
權(quán)利要求
1. 一種制備硫酸氫氯吡格雷I型的方法，包括以下步驟(1).往有機(jī)溶劑A和水組成的兩相系統(tǒng)里加入氯吡格雷鹽，攪拌，然后緩慢加入計(jì)量的碳酸鈉，靜置分層，用相同的有機(jī)溶劑萃取水層，合并萃取的有機(jī)層，干燥濃縮得到游離的氯吡格雷堿。所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、二氯乙烷。(2).向步驟1得到的游離堿中加入溶劑B，溶劑B的量為加入氯吡格雷鹽量的10 30 倍，降溫至0 10°C，開始滴加化學(xué)計(jì)量的硫酸溶液，使氯吡格雷與硫酸生成硫酸氫氯吡格雷，控制滴加過程中混合液的溫度在0 10°C之間，滴加完畢0 30°C攪拌12小時(shí)。所述的溶劑B為含7 11個(gè)碳的烷基醇，如丁醇、戊醇、己醇等；滴加完畢保溫溫度0 30°C。(3).將步驟2得到的混合液過濾，濾餅用溶劑B洗滌，40°C真空干燥，得到I型硫酸氫氯吡格雷。步驟1所述的氯吡格雷鹽為其鹽酸鹽或硫酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷I型的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。往有機(jī)溶劑和水組成的兩相系統(tǒng)里加入氯吡格雷鹽，攪拌，然后緩慢加入計(jì)量的碳酸鈉，靜置分層，用相同的有機(jī)溶劑萃取水層，合并萃取的有機(jī)層，干燥濃縮得到游離的氯吡格雷堿；再溶于溶劑中，滴加化學(xué)計(jì)量的硫酸溶液，使氯吡格雷與硫酸成鹽生成硫酸氫氯吡格雷，控制滴加的溫度0～10℃，加完畢0～30℃攪拌12小時(shí)，過濾，真空干燥即得I型硫酸氫氯吡格雷。
文檔編號C07D495/04GK102558194SQ201010600860
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月11日
發(fā)明者付建, 劉存領(lǐng), 王飛龍, 范興山 申請人:山東方明藥業(yè)股份有限公司