專利名稱：一種合成胞嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成胞嘧啶的方法。
技術(shù)背景
胞嘧啶是精細(xì)化工、農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體。其應(yīng)用廣泛，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域，主 要用于合成抗艾滋病藥物、乙肝藥物拉米夫定，抗癌藥物吉西他濱、依諾他賓以及5-氟胞 嘧啶等。
吉西他濱對(duì)多種實(shí)體瘤也具有姑息性療效，治療老年人晚期惡性腫瘤，療效肯定、 耐受性好，使患者獲益。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，以及對(duì)生命科學(xué)基因藥物研究的不斷深 入，胞嘧啶已成為市場(chǎng)關(guān)注的熱點(diǎn)產(chǎn)品。目前，合成胞嘧啶的方法主要是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化法和 Pinner合成法，其中Pirmer合成法中的一步法是當(dāng)前工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的合成方法。
官能團(tuán)轉(zhuǎn)化法是以尿嘧啶或2，4_ 二硫嘧啶為底物，經(jīng)水解等過程合成胞嘧啶，據(jù) 有關(guān)報(bào)道，此法的研究自1903年就已經(jīng)開始，但至今仍存在著合成步驟繁冗、產(chǎn)率低，對(duì)環(huán) 境污染嚴(yán)重等問題，未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
Pinner合成法是經(jīng)5_甲酸基胞嘧啶、胞嘧啶硫酸鹽等經(jīng)水解得胞嘧啶；1983年， Peeters等人用3_乙氧基丙烯腈和3，3_ 二乙氧基丙烯脯混合物和尿素在叔丁醇鉀的叔丁 醇溶液中直接合環(huán)制得胞嘧啶的一步法也是Pinner法的一種。
上海普渡生化科技有限公司申請(qǐng)的一種合成胞嘧啶的方法的制備專利 (CN101597264)報(bào)道合成胞嘧啶的工藝是以3-乙氧基丙烯腈、尿素為起始原料，甲苯為溶 劑，叔丁醇鈉做催化劑反應(yīng)，然后用乙酸做重結(jié)晶得到產(chǎn)品。此法缺點(diǎn)是三廢高、收率低、反 應(yīng)周期長(zhǎng)、成本高。
中國專利(CN1594^7)報(bào)道乙腈和甲酸酯在金屬烷氧化物作用，于一定條件下縮 合成的3-羥基丙烯腈金屬鹽，此物質(zhì)的溶液在與鹽酸醇溶液反應(yīng)后，與尿素環(huán)合，制備胞 嘧啶。此法用了有毒性乙腈做反應(yīng)原料，用1 5個(gè)壓力為條件，采用帶壓操作危險(xiǎn)度較高， 反應(yīng)周期較長(zhǎng)。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供一種合成工藝簡(jiǎn)單合 理、轉(zhuǎn)化率高、后處理方便、生產(chǎn)成本低、環(huán)保的合成胞嘧啶的新方法的技術(shù)方案。
所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于由以下步驟組成 1)所述的3-乙氧基丙烯腈和所述的硫脲如式(I)、(II)所示
權(quán)利要求
1. 一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于由以下步驟組成1)所述的3-乙氧基丙烯腈和所述的硫脲如式(I)、(II)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征為在于步驟2)所述的投入原 料3-乙氧基丙烯腈與硫脲物質(zhì)的量的比為1 :1. 029。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟2)中所述的催化劑 用量為3-乙氧基丙烯腈重量的1. 75^2. 5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟2)所述的溶劑為叔 丁醇、甲醇或異丙醇中的一種，用量為3-乙氧基丙烯腈重量的5 10倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的常溫?cái)嚢?反應(yīng)6 7h，升溫至40 70°C，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)10 13h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的溶劑水的 用量為3-乙氧基丙烯腈重量的2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的攪拌下加 入lOmol/L的鹽酸用量為3-乙氧基丙烯腈重量的1倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的滴加28% 的雙氧水用量為3-乙氧基丙烯腈重量的的2倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的80°C保 溫反應(yīng)20 ^h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于步驟3)所述的80°C保 溫反應(yīng)Mh。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成胞嘧啶的方法，在環(huán)合劑中加入3-乙氧基丙烯腈、硫脲及催化劑、溶劑，常溫下攪拌5～8h，升溫至40～70℃，保溫?cái)嚢?～17h，常壓蒸餾出溶劑，加入一定量的水，升溫至95℃溶解澄清，然后降溫至10～20℃，冷卻析晶，過濾得濕品；將濕品加入水中，再加入10mol/L鹽酸后，攪拌，滴加28%的雙氧水，滴完后，于80℃保溫18～36h，降溫至10～20℃，滴加10mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)PH至7.5，降溫至5～10℃，慢慢析出大量固體；抽濾、水洗、烘干得胞嘧啶，收率達(dá)88.5%以上，HPLC99.36%以上。該工藝簡(jiǎn)單合理，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)過程安全，操作方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/47GK102030715SQ20101057881
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月8日
發(fā)明者朱善龍, 李鳳林, 李穿江, 高飛飛 申請(qǐng)人:浙江先鋒科技有限公司