專(zhuān)利名稱(chēng)：一種合成替普瑞酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成替普瑞酮的方法，具體地，是一種用Carroll反應(yīng)合成替普 瑞酮的工藝及分離純化技術(shù)。
背景技術(shù)：
替普瑞酮(t印renone，geranylgeranylacetone)，為萜烯類(lèi)的一種，又名戊四烯 酮，化學(xué)名為6，10，14，18-四甲基-5,9,13，17-十九碳四烯2-酮，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種合成替普瑞酮的方法，其特征在于該方法具有以下步驟a、取香葉基芳樟醇，乙酰乙酸烷基酯、有機(jī)鋁催化劑，其中，香葉基芳樟醇與乙酰乙酸 烷基酯用量摩爾比是1 1.0-2.0;有機(jī)鋁催化劑用量為香葉基芳樟醇用量的0.5-10% mol ；b、預(yù)處理有機(jī)鋁催化劑取乙酰乙酸烷基酯總重量的19.9%-50%，加入有機(jī)鋁催化 齊IJ，于40-100°C溶解成混合液，負(fù)壓蒸餾，棄去溜出液，得預(yù)處理的催化劑；C、取香葉基芳樟醇、b步驟預(yù)處理后的有機(jī)鋁催化劑、剩余的乙酰乙酸烷基酯，進(jìn)行 Carroll反應(yīng)，升溫、除去反應(yīng)中生成的低級(jí)醇及CO2,停止反應(yīng)，冷卻，得到替普瑞酮粗產(chǎn)Pm ；d、將C步驟制得的替普瑞酮粗產(chǎn)品進(jìn)行分離后，再精制得到純品替普瑞酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于a步驟所述的香葉基芳樟 醇與乙酰乙酸烷基酯用量摩爾比是1 1.2-1.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于所述的有機(jī)鋁催化劑為 異丙醇鋁、仲丁醇鋁、乙酰丙酮鋁、三乙酰乙酸乙酯鋁，優(yōu)選為異丙醇鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于所述的乙酰乙酸烷基酯 中的烷基為低級(jí)烷基；該低級(jí)烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基， 優(yōu)選為甲基、乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于在c步驟所述的Carroll 反應(yīng)前，加入10-100%香葉基芳樟醇重量的酮類(lèi)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于所述的酮類(lèi)溶劑為丁酮、 戊酮、己酮、庚酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮或甲基戊基酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于c步驟所述的升溫最高不 超過(guò)160°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于所述的升溫方法為逐步 升溫先升溫到125°C 士 10°C反應(yīng)1-2小時(shí)，然后逐步提高到150°C 士5°C反應(yīng)2_4小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于在步驟c中，采用 0. 01-0. 05MPa真空蒸餾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的低級(jí)醇和C02。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于d步驟所述的分離方法為取c步驟制備的替普瑞酮粗產(chǎn)品，加入由正丁醇50-100份，異丙醚或正己烷0-50份組 成的分離溶劑提取，優(yōu)選為正丁醇50-80份，異丙醚或正己烷20-50份；再依次用5%酸水 溶液及10%弱堿水溶液洗滌，然后水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸餾除去溶劑；其 中，在提取和洗滌過(guò)程中，補(bǔ)加正丁醇或反復(fù)冷凍加熱破壞乳化分層。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于d步驟所述的精制方法為(1)、取分離后的產(chǎn)物，采用分子蒸餾進(jìn)行粗蒸餾，其參數(shù)設(shè)置為進(jìn)料速度lml/min， 進(jìn)料口不超過(guò)80°C溫度，加熱溫度100 160°C，真空度1. l-30pa;和/或(2)、采用填料塔精餾，其條件為真空度lO-lOOpa，玻璃填料，精餾回流比從50 1逐 步提高到5 2控制分離前餾分效果，精餾塔底不超過(guò)195°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用Carroll反應(yīng)合成替普瑞酮的改進(jìn)工藝與分離純化方法。該方法針對(duì)反應(yīng)中易產(chǎn)生難以分離的醇類(lèi)副產(chǎn)物，采用經(jīng)處理的有機(jī)鋁催化劑，添加酮類(lèi)溶劑稀釋?zhuān)瑫r(shí)在反應(yīng)過(guò)程中采用低真空快速轉(zhuǎn)移反應(yīng)產(chǎn)生的低級(jí)醇和二氧化碳，從而降低了反應(yīng)溫度，很好控制了副反應(yīng)，降低了醇類(lèi)副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)轉(zhuǎn)換率可達(dá)95％以上；本發(fā)明還解決了純化過(guò)程中的乳化難題，使得精餾前產(chǎn)品的收率已提高到了87％以上；很好實(shí)現(xiàn)了短程蒸餾，分離出的替普瑞酮完全符合上市藥品標(biāo)準(zhǔn)，純度不少于99.0％，高純度產(chǎn)品收率66％以上。該改進(jìn)工藝與后處理分離技術(shù)操作簡(jiǎn)單，易于控制，穩(wěn)定性好，反應(yīng)轉(zhuǎn)換率高，質(zhì)量穩(wěn)定，易工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C49/203GK102050714SQ201010578339
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月8日
發(fā)明者嚴(yán)強(qiáng), 周武春, 袁端鋒 申請(qǐng)人:成都自豪藥業(yè)有限公司