專利名稱：6,7-亞甲二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
6, 7-亞甲二氧基-1, 2, 3, 4-四氫異喹啉衍生物及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及6，7-亞甲二氧基-1，2 ,3,4-四氫異喹啉衍生物 及其制備方法和用途。具體涉及一種在1位或2位具有N-取代吲哚的6，7-亞甲二氧 基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機(jī)體中成熟的或在發(fā)展中的正常細(xì)胞，在有關(guān)因素的作用下，呈現(xiàn)過度增 生或異常分化而形成的新生物，通常形成腫塊，故名腫瘤。腫瘤分為良性和惡性兩類，惡性 腫瘤常稱為癌癥，是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病?，F(xiàn)今，癌癥已成為全世界第 二位的致死病因，2007年，大約有760萬人死于癌癥，占全球死亡病人的13%。國際癌癥研 究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的最新報告《2008世界癌癥報告》顯示，到2010年，癌癥將超越心腦血 管疾病，成為人類頭號殺手；到2030年，全球癌癥患者將達(dá)7500萬，死亡人數(shù)將達(dá)1700萬。 在我國癌癥已成為第一位的致死病因，近20年來我國的癌癥死亡率上升了四％。因此，尋找 高效低毒的治療腫瘤的方法是當(dāng)前醫(yī)學(xué)及藥學(xué)科研工作者應(yīng)迫切解決的重要問題。
微管蛋白抑制劑是一類重要的抗腫瘤藥物，臨床應(yīng)用的作用于微管蛋白的抗腫瘤 藥物主要來源于天然植物，如紫杉醇類和長春堿類，但這些化合物毒性大、生物利用度低、 價格昂貴。
吲哚類化合物具有廣泛的生物活性，人們從天然資源提取分離或通過半合成及合 成的方法尋找到了一些具有吲哚母核結(jié)構(gòu)的微管蛋白抑制劑，其中部分化合物已經(jīng)應(yīng)用于 臨床，如長春堿類藥物。近年來，文獻(xiàn)和相關(guān)專利中報道了越來越多的來源于天然的、半合 成得到的及合成得到的吲哚類微管蛋白抑制劑。
那可丁及其衍生物抗腫瘤作用機(jī)制為作用于微管，穩(wěn)定微管的構(gòu)象、抑制干擾微 管動態(tài)不穩(wěn)定性，因而具有阻止細(xì)胞有絲分裂、誘導(dǎo)凋亡和抗腫瘤等活性，那可丁使得細(xì)胞 在&/M期凋亡，一些那可丁衍生物可以使得細(xì)胞在S期凋亡，這些特性使得那可丁及其衍 生物可作為抗腫瘤藥物來開發(fā)，有著很大的潛力，但其藥理活性相對來說是有限的。
隨著全球腫瘤患者的不斷增加，開發(fā)新的具有較高的藥理活性、療效確切的抗腫 瘤藥物以適應(yīng)臨床的需要將是藥物研發(fā)的一個必然趨勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有良好的抗腫瘤活性的新型四氫異喹啉類化合物，具體涉及一 種1位或2位具有取代的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物及其類似物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述1位或2位具有取代的6，7-亞甲二氧 基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物及其衍生物的制備方法。
本發(fā)明的新型6，7-亞甲二氧基_1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物具有下述通式(I ) 的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.通式(I )的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是所 述的化合物優(yōu)選(1)5-[1-(2_氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(2)5-[1-(3_氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(3)5-[1-(4_氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(4)5-[1-(2，4_二氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(5)5-[1-(3，4_二氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(6)5-[1-(2，5_二氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(7)5-[1-(3_氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(8)5-[1-(4_氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(9)5-[1-(3，4，5_三氯芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(10)5-[1- (4-甲基芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g] 異喹啉；(11)5-[1-(3_三氟甲基芐基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(12)5-(1-烯丙基-3-吲哚基)-6-甲基-5，6，7,8-四氫-[1，3]二氧雜[4，5-g]異喹啉；(13)#-[1-(2-氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3]二氧 雜[4，5-g]異喹啉；(14)#-[1-(3-氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3]二氧 雜[4，5-g]異喹啉；(15)#-[1-(4-氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-[1，3] 二氧 雜[4，5-g]異喹啉；(16)1-(2,4-二氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g]異喹啉；(17)Λ/-[1-(3，4-二氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g]異喹啉；(18)#-[1-(2，6_二氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6, 7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g]異喹啉；(19)#-[1-(3-氟芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧 雜[4，5-g]異喹啉；(20)#-[1-(4-氟芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3] 二氧 雜[4，5-g]異喹啉；(21 W-[1- (3，4，5-三氯芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g]異喹啉；(22 W-[1-(4-氰基芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6, 7,8-四氫-[1，3] 二 氧雜[4，5-g]異喹啉；(23)Λ/-[1-(3-三氟甲芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-[1，3] 二氧雜[4，5-g]異喹啉；(24)#-[1-(4-甲基芐基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-[1，3] 二 氧雜[4，5-g]異喹啉；(25)1-(1-芐基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基_5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧雜 [4，5-g]異喹啉；(26)1-(1-烯丙基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3]二氧雜 [4，5-g]異喹啉；
3.—種如權(quán)利要求1或2所述的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的制 備方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷為起始原料，經(jīng)縮合、還原得到3，4-亞甲二氧基 苯乙胺，3-吲哚甲酸經(jīng)鹵化得到吲哚-3-甲酰氯，4-亞甲二氧基苯乙胺與吲哚-3-甲酰氯 經(jīng)?；?、環(huán)合、還原、甲基化、F-C烷基化得到相應(yīng)的化合物。
4.一種如權(quán)利要求1或2所述的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的制 備方法，其特征是采用香草醛為起始原料，經(jīng)溴代、水解、環(huán)合、縮合、還原得到3，4-亞甲二 氧基-5-甲氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸經(jīng)鹵化得到吲哚-3-甲酰氯，3，4-亞甲二氧基-5-甲 氧基苯乙胺經(jīng)環(huán)合得到4-甲氧基-5，6，7,8-四氫-[1，3]-二氧雜氫異喹啉，4-甲氧 基-5，6，7，8-四氫-[1，3]- 二氧雜氫異喹啉與吲哚-3-甲酰氯經(jīng)?；?、F-C烷基化得到相 應(yīng)的化合物。
5.權(quán)利要求1或2所述的6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物在制備抗腫 瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及6,7-亞甲二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物及其制備方法和用途。具體涉及一種在1位或2位具有N-取代吲哚的6,7-亞甲二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的通式如(I)所示，體外抗腫瘤實驗表明，本發(fā)明所述的化合物顯示了良好的活性，具有較好的生理活性，可進(jìn)一步研制開發(fā)為新型的抗腫瘤藥物。(Ⅰ)
文檔編號C07D491/056GK102030756SQ20101057223
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者宋帥, 程卯生, 蔣智, 趙冬梅, 黃文林 申請人:沈陽藥科大學(xué)