專利名稱：4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-r1-2-r2咪唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種采用葉立德反應(yīng)合成美托咪定中間體4-[1-(2，3-二甲基苯基) 乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的方法，主要用于美托咪定藥物重要中間體合成中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
(士)-4-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑，中文名美托咪定，英文名 Medetomidine，被認(rèn)為是有選擇性和有效的α 2-受體促效藥物。(+)-(S)-4-[l_(2，3_ 二甲
基苯基)乙基]-IH-咪唑，即美托咪定的右旋對映體具有如下結(jié)構(gòu),
Kc^ ^NH HCi
右美托咪定為美托咪定的活性右旋異構(gòu)體，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托咪定相比，本品對中樞α 2-腎上腺素受體激動的選擇性更強，對α 2-腎上腺素受體是可樂定的8 倍。在介導(dǎo)本品的主要藥理和治療效應(yīng)中，α 2Α受體亞型起著重要作用，α 2Α受體存在于突觸前和突觸后，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經(jīng)元的興奮。本品通過激動突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導(dǎo)；通過激動突觸后膜受體，右美托咪定抑制了交感神經(jīng)活性從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內(nèi)的α 2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用時，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解。本品還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。美國藥品與食品管理局(FDA)于 1999年批準(zhǔn)了其作為成人重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)短時間(<Μ小時)的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物，而且由于其獨特的藥理學(xué)活性，在許多歐洲與美國的研究中，將右美托咪定也應(yīng)用于FDA規(guī)定及產(chǎn)品說明以外的各種適應(yīng)癥中?；钚詠喖谆虚g體1是美托咪定合成中的重要中間體，將該中間體還原即可得到美托咪定或者帶保護(hù)的美托咪定。具體反應(yīng)如下
權(quán)利要求
1.一種4-[l-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，其特征是采用膦葉立德與2，3- 二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮反應(yīng)合成美托咪定中間體 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[1-(2，3_二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，其特征是反應(yīng)需攪拌過夜，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過濾、濃縮、硅膠柱洗滌純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在的試劑昂貴、操作繁瑣不利于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，采用膦葉立德與2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反應(yīng)合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反應(yīng)需攪拌過夜(12-16小時)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過濾、濃縮、硅膠柱洗滌純化。是藥物合成中一種重要的中間體。
文檔編號C07D233/58GK102452984SQ201010514510
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者盧啟軒, 吳新民, 施雄偉, 李國林 申請人:桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限責(zé)任公司