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一種比馬前列素晶體及其制備方法和用途的制作方法

文檔序號:3568643閱讀:243來源:國知局
專利名稱:一種比馬前列素晶體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域,尤其涉及一種新的比馬前列素晶體及其制備方法和用 途。PGF2a 類似物(Z) _7_ [ (1R, 2R, 3R, 5S) _3,5~ 二羥基 _2_ [ (E, 3S) -3-羥基 ~5~ 苯基 戊-1-烯基]環(huán)戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺(Bimatoprost,比馬前列素)已經(jīng)用于降低 對其他降眼壓制劑不能耐受或不夠敏感的開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓。同時在 美容方面也具有良好的應(yīng)用前景。其中US2007^2006A1已報道比馬前列素具有促進(jìn)睫毛 和頭發(fā)增長的作用,以及W02007111806A2報道比馬前列素具有減肥的作用。有關(guān)該化合物 的合成方法,US7166730B2、US7157590B2、W02005058812等專利已經(jīng)有詳細(xì)報道,但是該化 合物的晶型研究報道較少,僅在US2009/016359A1公開了一種晶型(稱為晶型B,見

圖1), 其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 θ角有特征峰5. 4,6. 2,10. 9,11. 3,13. 7,16. 6, 17. 5,18. 3,18. 6,18. 9,19. 4,19. 7,19. 9,20. 7,20. 9,21. 6,22. 7 和 28. 2?,F(xiàn)有技術(shù)晶體形態(tài)的比馬前列素在低溫條件下難溶于乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二 氯甲烷、甲基異丁基酮等溶劑中,故現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)晶時,均在溶劑的近沸點(diǎn)或沸點(diǎn)溫度下溶 解,然后冷卻析晶。例如US2009/016359A1提供了制備晶型B的方法,主要是通過比馬前列 素在乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基異丁基酮、甲苯、乙腈、乙醚、正庚烷、甲叔醚等 單一溶劑中,或在這些溶劑與醚類(乙醚、甲叔醚和異丙醚)混合溶劑中,在近沸點(diǎn)或沸點(diǎn) 溫度下溶解,再降溫析晶制備得到。然而,這不利于比馬前列素的穩(wěn)定性,溫度越高,比馬前 列素易發(fā)生降解,故需要一種在較低的溫度溶解后結(jié)晶的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種新的比馬前列素晶體。本發(fā)明的另一個目的是提供所述新的比馬前列素晶體的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供所述新的比馬前列素晶體的用途。本發(fā)明的第四個目的是提供一種含有新的比馬前列素晶體的藥物組合物。在本發(fā)明的第一方面,提供了一種比馬前列素晶型A,其結(jié)構(gòu)如式I所示,所述晶 型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角有特征峰3. 2 士 0.2°,19.9 士 0.2°, 20. 8士0. 2° 和 22. 8士0. 2° ;
權(quán)利要求
1. 一種比馬前列素晶型A,其結(jié)構(gòu)如式I所示,所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD) 圖上在下述 2 θ 角有特征峰3. 2士0. 2°,19. 9士0.2°,20. 8士0.2° 和 22. 8士0.2° ;
2.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A的X-射線粉末 衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角還有特征峰5. 5 士 0. 2°,11.4 士 0.2°,16.7 士 0.2°和 17. 6士0.2°。
3.如權(quán)利要求2所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A的X-射線粉 末衍射(XRPD)圖上在下述2 θ角還有特征峰6. 3 士 0. 2°,8. 3 士 0.2°,9. 5 士 0.2°, 10. 9 士 0.2 °,12. 6 士 0.2 ° .13. 8 士 0.2 °,18. 4 士 0.2 °,19. 0 士 0.2 °,21. 7 士 0.2 °, 23. 9 士 0.2 °,26. 2 士 0.2 °,27. 7 士 0.2 °,28. 3 士 0.2 °,30. 4 士 0.2 °,32. 4 士 0.2 °, 35. 3士0.2°。
4.如權(quán)利要求1所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A的X-射線粉末衍 射(XRPD)圖上在下述2 θ 士0.1°反射角有峰19. 9,20. 8和22. 8。
5.如權(quán)利要求4所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A的X-射線粉末衍 射(XRPD)圖上在下述2 θ 士0.1°反射角還有峰3. 2,5. 5,11. 4,16. 7和17. 6。
6.如權(quán)利要求5所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A的X-射線粉末衍射 (XRPD)圖上在下述 2 θ 士0. 1° 反射角還有峰6. 3,8. 3,9. 5,10. 9,12. 6. 13. 8,18. 4,19. 0, 21. 7,23. 9,26. 2,27. 7,28. 3,30. 4,32. 4,35. 3。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A在差示掃描 量熱法圖(DSC)上66. 5-70. 5 °C有最大峰值。
8.如權(quán)利要求1-6任一所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A有如圖3所 示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。
9.如權(quán)利要求1-6任一所述的比馬前列素晶型A,其特征在于,所述晶型A有如圖4所 示的紅外光譜。
10.一種如權(quán)利要求1-9任一所述的比馬前列素晶型A的制備方法,其特征在于,所述 的方法包括步驟(1)將如式I所示的油狀物的比馬前列素和選自下述溶劑中的一種溶劑混合,得到溶 液1 丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、和異丙醇;(2)將溶液1和非極性溶劑混合,得到溶液2;和(3)攪拌溶液2,得到如權(quán)利要求1-9任一所述的比馬前列素晶型A;所述的非極性溶劑選自下述的一種或一種以上的混合戊烷、己烷、庚烷、和石油醚。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中,所述混合的溫度在 10-30 "C。
12.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,所述攪拌時間在1-50 小時。
13.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,所述攪拌溫度在零下25°C 至 10°C。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,所述攪拌的溫度在零 下 25°C、零下 10°C、0°C、5°C、或 10°C。
15.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,所述如式I所示的化合 物比馬前列素和溶劑的混合比例為1 5-100,得到溶液1。
16.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其特征在于,步驟O)中,溶液1和非極性溶劑的 混合比例為0.3-2 1。
17.如權(quán)利要求10-16任一所述的制備方法,其特征在于,在步驟(1)中所述的油狀物 的比馬前列素通過下述步驟得到將如式I所示的比馬前列素和醇類溶劑混合后,濃縮到 干得到油狀物的比馬前列素;所述的醇類溶劑為C1-C4直鏈或帶有支鏈的烷基醇。
18.—種如權(quán)利要求1-9任一所述的比馬前列素晶型A的用途,其特征在于,用于制備 治療青光眼的藥物。
19.一種藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求1-9任一所述 的比馬前列素晶型A和藥學(xué)上可接受的載體。
20.一種如權(quán)利要求19所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于,所述的方法包括 步驟將如權(quán)利要求1-9所述的比馬前列素晶型A和藥學(xué)上可接受的載體混合,得到如權(quán)利 要求19所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性三羥基化合物晶型A及其制備方法和用途。所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰3.2±0.2°,5.5±0.2°,11.4±0.2°,16.7±0.2°,17.6±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°,和22.8±0.2°;。
文檔編號C07C405/00GK102050772SQ20101024732
公開日2011年5月11日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者何兵明, 卓忠浩, 唐志軍, 季曉銘, 鄭云滿, 高霄梁 申請人:上海天偉生物制藥有限公司
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