專利名稱：丁苯那嗪的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及光學(xué)活性丁苯那嗪的制備。本專利申請利用中國 專利申請(申請?zhí)?00910031847. 5)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ，Ro 1-9569)是苯并喹嗪類衍生物，它的化學(xué)名稱 為2-氧-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氫苯并[α]喹嗪(見圖1)。丁苯那 嗪于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。臨床使用一段時間后發(fā)現(xiàn)，TBZ 更是一個多巴胺受體阻斷藥。經(jīng)過測試發(fā)現(xiàn)TBZ具有更加廣泛的用途，特別是在運(yùn)動機(jī)能 亢進(jìn)方面。2008年，TBZ成為美國首個通過FDA認(rèn)證用于治療亨廷頓舞蹈癥的藥物。丁苯 那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT 2)來降低單胺類物質(zhì)， 如5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等，的供應(yīng)從而產(chǎn)生藥理活性。TBZ除了抑制VMAT 2 外，同時還對突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一個安全有效的治療各種運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)障礙性疾病的藥物，與傳統(tǒng)的 抗精神病藥相比，TBZ不會引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙。然而，TBZ還是會帶來一些劑量相關(guān)的副 反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜，帕金森綜合癥，抑郁，失眠和靜坐不能等，所有副反應(yīng)都是可逆的。雖然TBZ 可能會引起一些副反應(yīng)，但是總的來說還是相對安全的，出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)的幾率很小，具有 較好的耐受性。丁苯那嗪有2個手性中心3位和lib位。因?yàn)?位和lib位的氫處于反式時是熱 力學(xué)穩(wěn)定構(gòu)型，所以上市的TBZ是(3R，IlbR)構(gòu)型和(3S，llbS)構(gòu)型的消旋體混合物(見 圖2)。丁苯那嗪在人體內(nèi)迅速代謝成為二氫丁苯那嗪(DTBZ)，這也是它的主要活 性形式。因?yàn)門BZ是RR構(gòu)型和SS構(gòu)型的消旋體混合物，所以DTBZ也有四種形式 (+)-α-DTBZ(2R，3R，IlbR)，(-)- α-DTBZ(2S，3S，IlbS)，(+)- β-DTBZ(2S，3R，1IbR)和 (-)-β -DTBZ (2R，3S，1 IbS)(見圖 3)。其中，(+) - α -DTBZ (2R，3R，1 IbR)與 VMAT2 具有最高的 結(jié)合力，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出遠(yuǎn)強(qiáng)于其他三個異構(gòu)體的藥理活性(Mo 1. Pharmacol. 1987， 33，72-77 ；Eur.J.Pharmacol. 1995，278，249-252 ；Appl.Radiat. Isot. 1993，44， 1487-1489)。相應(yīng)的，光學(xué)純的(3R，IlbR)-丁苯那嗪的體內(nèi)藥理活性也應(yīng)該顯著強(qiáng)于(3S， IlbS)-丁苯那嗪。而(+)_ 丁苯那嗪在體外活性測試中表現(xiàn)出的VMAT-2的親和力(Ki = 4. 6InM)是(-)-丁苯那嗪(Ki = 11. 20nM)的 2. 4 倍(Med. Chem. Let. 2010，ASAP.)。因此， 研制高效、低毒的光學(xué)純的(3R，IlbR)- 丁苯那嗪具有重要的現(xiàn)實(shí)意義?，F(xiàn)有的制備光學(xué)活性丁苯那嗪的方法主要是通過手性色譜柱拆分法 (W02008058261)或不對稱合成方法(W0 2008154243 ；US 20080306267 ；US20080306269 ； J. Org. Chem. 2009，74，4001-4004)。上述兩種制備光學(xué)活性丁苯那嗪的方法均不適合于工 業(yè)化生產(chǎn)。因此，迫切需要建立一種經(jīng)濟(jì)、簡便的制備光學(xué)活性丁苯那嗪的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供制備光學(xué)純丁苯那嗪的方法。本發(fā)明的另一目的是提供(3R，IlbR)-丁苯那嗪或(3S，IlbS)-丁苯那嗪與手性酸 形成的鹽及其制備方法。本發(fā)明提供的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽其結(jié)構(gòu)式如圖4所示。其中，HX代 表右旋或左旋手性酸。本發(fā)明提供的光學(xué)活性丁苯那嗪的制備方法如下以消旋的丁苯那嗪為原料，與 右旋或左旋手性酸成鹽，根據(jù)溶解度的差異獲得相應(yīng)目標(biāo)物的手性酸鹽，進(jìn)一步游離即得 到相應(yīng)構(gòu)型的目標(biāo)物(制備流程如圖5)。右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，包括將消旋的丁苯那嗪和右旋或 左旋手性酸溶于相應(yīng)的溶劑中成鹽，然后冷卻析晶，過濾即得到(3R，IlbR)-丁苯那嗪的手 性酸鹽或(3S，IlbS)-丁苯那嗪的手性酸鹽。所采用的手性酸可選自樟腦磺酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、2’ _硝基苯胺酒石酰 胺酸、扁桃酸、蘋果酸、樟腦酸或苯氧丙酸。優(yōu)先采用樟腦磺酸、樟腦酸、酒石酸或二苯甲酰 酒石酸。丁苯那嗪與右旋或左旋手性酸的摩爾比為1 0. 2 1. 8，優(yōu)先選擇的摩爾比為 1 0. 4 1. 2。所采用的拆分溶劑可選自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、氯 仿、甲苯A1COORyR2OI^R2OH或二氧六環(huán)中的一種或多種的混合物。其中，R1代表氫原子或 1 5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2，R3獨(dú)立代表1 5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu) 先選擇水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一種或多種的混合物作為拆分溶劑，進(jìn)一 步優(yōu)選乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮作為拆分溶劑。丁苯那嗪與拆分溶劑的比例為Ig 3mL IOOmL,優(yōu)先選擇的比例為Ig IOmL 5 OmL ο丁苯那嗪與手性酸的成鹽溫度為0°C 150°C，優(yōu)先選擇的成鹽溫度為20°C 100°C。在上述丁苯那嗪手性酸鹽的制備過程中，析晶溫度為-20°C 50°C，優(yōu)先選擇的 析晶溫度為5°C 35°C。將上述拆分過程中所析出的高純度的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽直接進(jìn)行 解離反應(yīng)即可制備右旋或左旋丁苯那嗪。此外，也可將上述拆分過程中所析出的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽粗品在適 當(dāng)溶劑中進(jìn)行1次或多次重結(jié)晶，所采用的重結(jié)晶溶劑可選自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四 氫呋喃、1，2- 二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COORy R20R3、R2OH或二氧六環(huán)中的一種或多種的混合 物。其中，R1代表氫原子或1 5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2，R3獨(dú)立代表1 5個碳 原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)先選擇水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一種或多種的 混合物作為重結(jié)晶溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮作為重結(jié)晶溶劑。右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽的解離包括以下步驟將右旋或左旋丁苯那嗪 的手性酸鹽與適當(dāng)溶劑混合，用堿性水溶液調(diào)至堿性，即生成(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪或 (-)“(3S，1 IbS) - 丁苯那嗪游離堿。


圖1是表示丁苯那嗪結(jié)構(gòu)式的圖；圖2是表示上市藥物丁苯那嗪所包含的一對對映體的結(jié)構(gòu)式圖；圖3是表示二氫丁苯那嗪所包含的四個異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式圖；圖4是表示二個光學(xué)純丁苯那嗪手性酸鹽的結(jié)構(gòu)式圖；圖5是表示用手性酸拆分丁苯那嗪的流程圖；圖6 (a)是表示消旋體丁苯那嗪的手性HPLC圖譜；圖6(b)是表示(+)_(3R，IlbR)- 丁苯那嗪的手性HPLC圖譜；圖6(c)是表示(_)_(3S，IlbS)- 丁苯那嗪的手性HPLC圖譜。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。熔點(diǎn)用RY-I型熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未校正；1HNMR用BRUKER ACF-300型核磁共振儀完 成(TMS內(nèi)標(biāo))。光學(xué)純度測定采用Chiralpak IC手性柱(4. 6 X 250mm)，流動相用乙醇/ 二乙胺=100/0. 1，流速為0.5mL/min。丁苯那嗪手性酸鹽的非對映異構(gòu)體純度(de值)是 通過測定其解離后得到的丁苯那嗪對映異構(gòu)體的光學(xué)純度(ee值)來確定的。實(shí)施例1丁苯那嗪0. 3g(0. 95mmol)和(+)-樟腦磺酸0. 2g(0. 95mmol)溶于適量丙酮中， 回流30分鐘后，冷卻析晶，過濾得到白色晶體(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽 (0.19g)。該鹽經(jīng)解離后所得到的(3R，llbR)_ 丁苯那嗪游離堿的ee值為47.8%。實(shí)施例2丁苯那嗪0. 3g(0. 95mmol)和(+)-樟腦磺酸0. llg(0. 48mmol)溶于適量丙酮 中，回流30分鐘后，冷卻析晶，過濾得到白色晶體(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸 鹽(0.10g)，[ α ]D25 +33. 2 (MeOH) ；1H NMR(300MHz, MeOD) δ :6· 85 (s，1Η)，6· 82 (s，1Η)， 4. 64-4. 39 (m, 1H)，4. 06-3. 68 (m, 7H)，3. 53-3. 30 (m, 3H)，3. 23-2. 99 (m, 3H)，2. 73-2. 57 (m, 2H)，2. 34 (t, 1H, J = 9. 3Hz)，2. 28 (t, 1H, J = 9. 4Hz)，2. 20-1. 49 (m, 9H)，1. 22-1. 16 (m, 1H)， 1. 09 (s，3H)，0. 98-0. 91 (m, 6H)，0. 82 (s，3H) ·該鹽經(jīng)解離后所得到的(3R，IlbR) - 丁苯那嗪 游離堿的ee值為98.4%。實(shí)施例3丁苯那嗪0. 8g (2. 52mmol)和(-)-樟腦磺酸0. 3g (1. 29mmol)溶于適量丙酮 中，回流30分鐘后，冷卻析晶，過濾得到白色晶體(3S，IlbS)-丁苯那嗪·(-)_樟腦磺酸 鹽(0.22g)，[ α ]D25 -36. 4 (MeOH). 1H NMR(300MHz, MeOD) δ :6· 86 (s，1Η)，6· 83 (s，1Η)， 4. 51-4. 38 (m, 1H)，3. 84-3. 68 (m, 7H)，3. 50-3. 07 (m, 6H)，2. 75-2. 58 (m, 2H)，2. 35-2. 28 (m, 1H)，2. 21-1. 51 (m, 7H)，1. 41-1. 30 (m, 1H)，1. 10 (s, 3H)，0. 99-0. 92 (m, 6H)，0. 83 (s, 3H) ·該 鹽經(jīng)解離后所得到的(3S，IlbS)- 丁苯那嗪游離堿的ee值為97. 7%。實(shí)施例4(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽(0. 2g，如值96.8%)懸浮于水中，在
6劇烈攪拌下用氨水調(diào)至堿性，將得到的固體抽濾，水洗，干燥，得到(+) “ (3R，IlbR) - 丁苯那 嗪(0. Ig, 99. 2 % ee)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ :6. 62 (s，1Η)，6. 55 (s，1Η)，3. 85 (s，3Η)， 3.83(s，3H，)，3.51 (m，lH)，3.29 (dd，lH，Ja = 6. 2Hz, Jb = 11. 5Hz)，3. 17-3. 06 (m，2H)，
2.90 (dd, 1H, Ja = 3. IHz，Jb = 10. 6Hz)，2. 77-2. 49 (m，4H)，2. 35 (t，1H，J = 11.7Hz)，
1.85-1. 76 (m, 1H)，1. 71-1. 59 (m, 1H)，1. 08-0. 99 (m, 1H)，0. 93-0. 89 (m, 6H).實(shí)施例5(3R，IlbR)-丁苯那嗪· (+)_ 樟腦磺酸鹽(0. 5g，de 值為 98. )溶于 1.5mL 甲 醇中，用氨水調(diào)溶液至PH至8左右，加入15mL水，有大量固體析出，攪拌15分鐘，抽濾，水 洗，干燥，得(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪(0. 26g,98. 9% ee)，[ α ]D25 :+67 . 5 (MeOH)。實(shí)施例6(3S，IlbS)-丁苯那嗪·(-)_樟腦磺酸鹽(0.6g，如值為97.7% )溶于2.5mL 甲醇中，用氨水調(diào)溶液PH至7. 5 8，加入15mL水，有大量固體析出，攪拌15分鐘，抽 濾，水洗，干燥，得(_)-(3S，llbS)_ 丁 苯那嗪(0. 3g,98. 1% ee), [ α ]D25 :-65 · 7 (MeOH)。 1Hnmr(SoomHzjCDCI3) δ :6· 62 (s, 1Η)，6· 55 (S，1Η)，3· 85(s，3H)，3· 82(s，3H，)，3· 49 (m, 1Η)，
3.28 (dd, 1Η, Ja = 6. 2Hz, Jb = 11. 5Ηζ)，3· 20-3. 05 (m，2Η)，2· 89 (dd, 1Η, Ja = 3. IHz，Jb =10. 6Ηζ)，2· 79-2. 48(m，4H)，2· 35 (t, 1Η, J=Il. 6Ηζ)，1. 85-1. 57 (m, 2Η)，1. 07-0. 96 (m, 1Η) ,0. 92-0. 89 (m, 6Η).實(shí)施例7丁苯那嗪1. 7g(5. 36mmol)和(+)-樟腦磺酸0. 62g(2. 67mmol)溶于適量丙酮中， 回流30分鐘后，冷卻析晶，過濾得到白色晶體(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽 0.8g。將該鹽懸浮在8mL丙酮中攪拌回流15分鐘，室溫放置過夜，抽濾得(3R，llbR)_ 丁 苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽0.65g。將所得的(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽溶于
2.6mL甲醇中，用氨水調(diào)溶液pH至8左右，加19mL水，有大量固體析出，攪拌15分鐘，抽濾， 水洗，干燥，得白色固體(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪(0. 34g,98. 7% ee) 0實(shí)施例8丁苯那嗪0. 5g(1.6mmol)和(+) _樟腦磺酸0. 37g (1. 6mmol)溶于適量丙酮中，回 流30分鐘，冷卻析晶，過濾得到白色晶體0. 36g。該粗品鹽經(jīng)過丙酮兩次重結(jié)晶得白色固體 (3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_ 樟腦磺酸鹽(50mg)，[ α ]D2° :+37. 5 (MeOH)。將上述(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽懸浮于水中，用NaHCO3調(diào)溶液至堿 性，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪， [a ]D20:+44. O(CH2Cl2),98. 60% ee。實(shí)施例9丁苯那嗪0. 5g(1.6mm0l)和(+) _樟腦磺酸0. 37g(1. 6mmol)溶于適量乙酸乙酯 中，回流30分鐘，冷卻析晶，過濾得到白色晶體。該粗品鹽經(jīng)過丙酮多次重結(jié)晶得白色固體 (3R，IlbR)-丁苯那嗪· (+)_樟腦磺酸鹽。將上述(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽懸浮于水中，用Na2CO3水溶液調(diào)溶 液至堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，干燥，得⑴_ (3R，1 IbR) - 丁
苯那嗪。實(shí)施例10
7
丁苯那嗪0. 5g(1.6mmol)和(+) _樟腦磺酸0. 37g(1. 6mmol)溶于適量甲醇中，回 流30分鐘，冷卻析晶，過濾得到白色晶體。該粗品鹽經(jīng)過丙酮多次重結(jié)晶得白色固體(3R， IlbR)-丁苯那嗪· (+)_樟腦磺酸鹽。將上述(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽溶于甲醇中，用氨水調(diào)溶液至堿 性，加水，有大量固體析出，攪拌15分鐘，抽濾，水洗，干燥，得(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪。實(shí)施例11丁苯那嗪0. 5g(1.6mm0l)和(+)_樟腦磺酸0. 19g(0. 8mmol)溶于適量乙腈中，回 流30分鐘，冷卻析晶，過濾得到白色晶體。該粗品鹽經(jīng)過丙酮多次重結(jié)晶得白色固體(3R， IlbR)-丁苯那嗪· (+)_樟腦磺酸鹽。將上述(3R，IlbR)-丁苯那嗪·(+)_樟腦磺酸鹽溶于甲醇中，用氨水調(diào)溶液至堿 性，加水，有大量固體析出，攪拌15分鐘，抽濾，水洗，干燥，得(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪。
8
權(quán)利要求
通式Ⅰ或Ⅱ所示的右旋或左旋丁苯那嗪與手性酸形成的鹽其中HX代表手性酸。FSA00000184018800011.tif
2.權(quán)利要求1中的手性酸可選自樟腦磺酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、2’-硝基苯胺酒 石酰胺酸、扁桃酸、蘋果酸、樟腦酸或苯氧丙酸。
3.權(quán)利要求1中的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，包括以下步驟將 丁苯那嗪消旋體和右旋或左旋手性酸溶于相應(yīng)的溶劑中成鹽，冷卻析晶，過濾得(3R， IlbR)- 丁苯那嗪的手性酸鹽或(3S，IlbS)- 丁苯那嗪的手性酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于所采用的手 性酸為樟腦磺酸、樟腦酸、酒石酸或二苯甲酰酒石酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于丁苯那嗪與 右旋或左旋手性酸的摩爾比為1 0. 2 1. 8，優(yōu)先選擇的摩爾比為1 0. 4 1. 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于所采用的 拆分溶劑可選自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2, R20R3、R2OH或二氧六環(huán)中的一種或多種的混合物。其中，R1代表氫原子或1 5個碳原子 的直鏈或支鏈烷基；R2，R3獨(dú)立代表1 5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3和6所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于所采用 的拆分溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一種或多種的混合物，優(yōu)先選擇乙 酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于丁苯那嗪與 拆分溶劑的比例為Ig 3mL IOOmL,優(yōu)先選擇的比例為Ig IOmL 50mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于成鹽溫度為 0°C 150°C，優(yōu)先選擇的成鹽溫度為20°C 100°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于析晶溫度 為-20°C 50°C，優(yōu)先選擇的析晶溫度為5°C 35°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于可將析出的 高純度的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽直接進(jìn)行解離反應(yīng)以制備右旋或左旋丁苯那嗪。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的制備方法，其特征在于可將析出 的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽粗品在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行1次或多次重結(jié)晶，所采用的重 結(jié)晶溶劑可選自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2, R20R3、R2OH或二氧六環(huán)中的一種或多種的混合物。其中，R1代表氫原子或1 5個碳原子 的直鏈或支鏈烷基；R2，R3獨(dú)立代表1 5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的丁苯那嗪的手性酸鹽的重結(jié)晶方法，其特征在于所采用 的重結(jié)晶溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一種或多種的混合物，優(yōu)先選擇 乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮。
14.右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸鹽的解離包括以下步驟將右旋或左旋丁苯那嗪的 手性酸鹽與適當(dāng)溶劑混合，用堿性水溶液調(diào)至堿性，即生成(+)_(3R，llbR)_ 丁苯那嗪或 (-)-(3S，1 IbS) - 丁苯那嗪游離堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丁苯那嗪的手性拆分方法，并提供丁苯那嗪與右旋或左旋手性酸形成的鹽及其制備方法。以丁苯那嗪消旋體為原料，以右旋或左旋樟腦磺酸等手性酸為拆分劑，簡便有效地制得高光學(xué)純度的(+)-(3R，11bR)-丁苯那嗪和(-)-(3S，11bS)-丁苯那嗪。
文檔編號C07B57/00GK101985447SQ20101022261
公開日2011年3月16日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者姚彰彧, 孫宏斌 申請人:中國藥科大學(xué)