專利名稱：一種合成乙磺酰胺的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種合成乙磺酰胺的新方法，具體涉及一種合成 N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的方法及用于合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的化合 物。
背景技術(shù)：
那拉曲坦是葛萊素威康公司(Glaxo Wellcome)開發(fā)的第二代曲坦類抗偏頭痛藥， 療效明顯。其化學名為N-甲基-3-(l-甲基-4-哌啶基)-lH-吲哚-5-乙磺酰胺(3)，其合 成方法首次在專利GB2208646中公開(對應(yīng)于專利EP303507和US4997841)。
Me 已公開的資料顯示那拉曲坦的合成路線共有兩大類共九條路線。其中一大類是先 合成苯環(huán)取代的乙磺酰胺衍生物，再進行吲哚閉環(huán)以及和N-甲基哌啶酮的縮合。涉及此類 方法的專利有US4997841, W02006/010079, W02008/056378和文獻(Heterocycles， 2003， 60,2441)。此類方法合成起始原料無商品化供應(yīng)，步驟長，收率低。在吲哚關(guān)環(huán)過程中要用 到昂貴的試劑，或有較大環(huán)境污染的試劑比如二氯化錫、四氯化鈦等，難以工業(yè)化生產(chǎn)和商 業(yè)化。 另一大類那拉曲坦的合成路線是在吲哚環(huán)上引入乙磺酰胺基團，得到關(guān)鍵中間體 N-甲基-lH-吲哚-S-乙磺酰胺(2)或其衍生物，再和N-甲基哌啶酮縮合。涉及此類方法 的專利有US4997841， US5786473， CN200410093115。這類方法是當今工業(yè)化生產(chǎn)那拉曲坦 的主要方法。按照乙磺酰胺基團引入方法的不同，又可分為二類。 專利US4997841和專利US5786473的方法是通過N-甲基乙烯基磺酰胺(12)和 5-溴吲哚(13)的Heck反應(yīng)，然后加氫還原來引入乙磺酰胺基團(反應(yīng)式3)。該路線中Heck 反應(yīng)的原料之一化合物(12)無商品化供應(yīng)，易于聚合，制備困難。另一原料化合物(12)需 要通過四步反應(yīng)從吲哚制備而來，價格較貴。另外Heck反應(yīng)需要用到昂貴的試劑醋酸鈀和 三(鄰甲基苯基)膦。此條路線成本較高。
5<formula>formula see original document page 6</formula>
Heck反應(yīng)加氫還原
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反應(yīng)式3 專利CN200410093115的方法是通過基團保護的N_甲基甲磺酰胺(7)和5_甲醛 吲哚(14)在堿性條件下縮合，然后加氫還原來引入乙磺酰胺基團(反應(yīng)式4)。這條路線中 化合物(7)價廉易得，縮合反應(yīng)產(chǎn)率良好，不需要劇烈的條件和昂貴的試劑，是一條較好的 合成路線。其缺陷是化合物(14)成本較高。
<formula>formula see original document page 6</formula>
專利CN200410093115公開了制備化合物(14)的方法(反應(yīng)式5)。以5-溴吲哚 (13)為原料，歷經(jīng)氰化、還原和基團保護等步驟。但此路線中的原料化合物(13)仍然需要 通過四步反應(yīng)從吲哚制備而來，氰化反應(yīng)需要微波條件、等摩爾量的劇毒試劑氰化亞銅和 較貴的溶劑N-甲基吡咯烷酮，不僅成本高，還有嚴重的污染問題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
氰化
基團保護
(15)
(14)
(13) 反應(yīng)式5 綜合以上背景技術(shù)，N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)是那拉曲坦 (Naratriptan)合成中的關(guān)鍵中間體。迄今尚沒有一種制備技術(shù)或路線能夠全面滿足原料 價廉易得、步驟較短、產(chǎn)率較高、操作方便、環(huán)境友好的工業(yè)化和商業(yè)化要求，需要進一步改 進。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種合成N-甲基-1H-吲 哚_5-乙磺酰胺的新方法，使得N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的制備避免使用昂貴的試劑 如N-甲基乙烯基磺酰胺、醋酸鈀、三(鄰甲基苯基)，2， 3- 二氯-5， 6- 二氰基-1， 4-苯醌、 N-甲基吡咯烷、碘甲烷、5-溴噴哚和5-甲醛噴哚等，避免使用劇毒的試劑如氰化亞銅，避免 使用有安全和環(huán)境隱患的試劑如金屬鈉、二氯化錫和四氯化鈦等，避免苛刻的工藝條件如 液氨的低溫、惰性氣體保護、絕對無水等。
本發(fā)明的另一 目的是提供一種用于合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的新化合 物。 本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實現(xiàn) 本發(fā)明所公開的化合物(2)的合成方法如反應(yīng)式1所示。以價廉易得的吲哚啉為
起始原料，經(jīng)基團保護、Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)、與叔丁氧羰基保護的N_ 胺縮合、雙鍵還原、脫保護基、氧化6個基元反應(yīng)，可得到N-甲基-1H-吲哚-5-合物(2)。 本發(fā)明中6個基元反應(yīng)本身都可采用現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu)選如下的反應(yīng)條件
甲基甲磺酰 乙磺酰胺化 <formula>formula see original document page 7</formula>(2) 所述的吲哚啉(4)上的氮原子用N-烷基保護基團保護，采用的是在有機合成中常 用的氮原子基團保護技術(shù)，優(yōu)選芐基保護。其中芐基保護反應(yīng)使用1. 0 1. 5摩爾的芐氯或 節(jié)溴，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，在碳酸鉀存在下，于60 12(TC反應(yīng)2 4小時 得到化合物(5)，其中吲哚啉與芐氯或芐溴以及碳酸鉀的摩爾比為1 : 1.0 1.5 : 1.0 1. 5。 所述的甲酰化反應(yīng)是Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)以N， N_ 二甲基甲酰胺為溶 劑，在-10 5t:以下滴加三氯氧磷形成Vilsmeier試劑，再升溫至60 12(TC和化合物(5)反應(yīng)3 10小時，其中化合物(5)與三氯氧磷的摩爾比為1 : 1 3。 化合物(6)和N-甲基-N-叔丁氧羰基甲磺酰胺(7)縮合的條件是以無水四氫
呋喃為溶劑，在叔丁醇鈉或叔丁醇鉀存在下，化合物(6)與化合物(7)在-5(TC至體系回流
溫度保溫反應(yīng)5-10小時，其中化合物(6)與叔丁醇鈉或叔丁醇鉀及化合物(7)的摩爾比為
1 : 1 4 : 1 1.5。在反應(yīng)過程中，氮上的Boc保護基團也被脫去。 所述的化合物(7)是使用叔丁氧基甲酸酐對N-甲基甲磺酰胺中氮原子進行基團
保護得到，反應(yīng)條件為N-甲基甲磺酰胺在溶劑二氯甲烷中，以4- 二甲氨基吡啶為催化劑，
在5 4(TC溫度下與叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)4 6小時得到化合物(7)，其中N-甲基甲磺酰
胺與4-二甲氨基吡啶及叔丁氧基甲酸酐的摩爾比為i : o. oi 0.05 : i.o i.5。 通過還原和脫保護基的反應(yīng)，化合物(8)轉(zhuǎn)化為化合物(11)。這種轉(zhuǎn)化可以先還 原化合物(8)的雙鍵得到化合物(IO)，再脫保護基得到化合物(11)。也可以先脫化合物 (8)的保護基得到得到化合物(9)，再還原雙鍵得到化合物(11)。雙鍵還原和脫芐基還可以 以"一鍋法"或分批加料的方式一步進行。 所述的還原反應(yīng)采用Pd/C催化加氫的方法，反應(yīng)條件為催化劑為Pd的重量百分 比含量為5 20%的Pd/C，催化劑用量為加氫底物重量的10 30% ，溶劑為甲醇、乙醇、乙 酸乙酯或四氫呋喃，氫氣壓力可選擇介于0. 1 2. OMPa之間，反應(yīng)溫度為20 8(TC，反應(yīng) 時間為5 12小時。 所述的脫保護基反應(yīng)采用Pd/C或Pd (OH) 2/C催化氫解的方法，優(yōu)選Pd (OH) 2/C催 化氫解的方法。 Pd (OH) 2/C催化氫解的條件是催化劑為Pd的重量百分比含量為5 20 %的 Pd(OH)/C，催化劑用量為加氫底物重量的10 30%，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋 喃，氫氣壓力可選擇介于0. 1 2. OMPa之間，反應(yīng)溫度為20 80°C ，反應(yīng)時間為5 12小 時。Pd/C或Pd(OH)2/C催化氫解的方法產(chǎn)品收率高，純化容易，條件溫和，催化劑可以回收 再使用，不污染環(huán)境。 所述的氧化反應(yīng)中，吲哚啉衍生物(11)脫氫成為吲哚衍生物(2)。所述的氧化
反應(yīng)以二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇為溶齊U，化合物(11)以二氧化錳為氧化劑，在5
5(TC溫度范圍內(nèi)反應(yīng)5-10小時得到化合物(2)，其中化合物(11)與二氧化錳的摩爾比為
1 : 1 10。過濾后的固體二氧化錳可經(jīng)還原后再生使用，環(huán)境污染小。 用于合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的新化合物，該化合物具有下述通式 其中取代基&為氫原子、烯丙基、芐基或?qū)籽趸S基，取代基R2為N-甲基乙烯 基磺酰胺基或N-甲基乙基磺酰胺基。
所述的通式化合物(1)優(yōu)選
8
N-甲基-1-芐基-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺、 N-甲基-1H-吲哚啉_5_乙烯磺 酰胺、 N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺N-甲基_1_芐基-吲哚啉_5_乙磺酰胺
或 。 本發(fā)明制備方法中所涉及的原料均為市售品。
本發(fā)明未盡事宜，均為本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)技術(shù)。
本發(fā)明的有益效果 1、現(xiàn)有的合成路線都是以吲哚為母核，在5位引入取代基。而本發(fā)明是以吲哚啉 為母核，提供了精確控制反應(yīng)位置的可行性，在5位引入磺酰胺基后，再變吲哚啉母核為吲 哚母核，在整個合成路線中保留了吲哚啉母核，直至最后一步。這使得每步發(fā)生的副反應(yīng)較 少，收率高且容易提純。 2、本發(fā)明大大改進了在5位引入甲酰基的方法，使成本大大下降?，F(xiàn)有的方法為 了得到可用于和磺酰胺縮合的5-甲醛吲哚衍生物共需要7步反應(yīng)。本發(fā)明僅2步反應(yīng)即 得到可用于和磺酰胺縮合的5-甲醛吲哚啉衍生物，步驟短，收率高。 3、本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)制備^甲基-lH-吲哚-S-乙磺酰胺和那拉曲坦時存在 的使用試劑昂貴、有劇毒、對安全和環(huán)境具有隱患，工藝條件苛刻，原料制備困難及成本過 高的缺陷。本發(fā)明的制備路線原料價廉易得、步驟短、產(chǎn)率較高、操作方便、環(huán)境友好，適合 工業(yè)化和商業(yè)化。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述。應(yīng)理解的是所舉之例是為更好理解本發(fā) 明的內(nèi)容，而不應(yīng)視為對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1 1. N-節(jié)基噴哚啉(5)的合成 在裝有滴液漏斗及溫度計的250ml的四口燒瓶中，加入吲哚啉(4) (50g， 0. 42mol) ，K2C03(70g，0. 51mol)和DMF(120ml)，攪拌并升溫至100°C。在1小時內(nèi)緩慢滴加 芐溴(75.42g，0.44mo1)。滴加完畢后，保溫反應(yīng)反應(yīng)3小時，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液 冷卻至室溫，傾入1000ml水中，攪拌0. 5小時后靜置分層，分出下層黑色油狀物。經(jīng)攪拌放 置會有固體析出，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到化合物(5)80. 12g，產(chǎn)率91.3X。
2. N-節(jié)基-5-甲醛噴哚啉(6)的合成在裝有滴液漏斗及溫度計的100ml的四口燒瓶中，加入DMF(20ml)，用冰水浴使體
9系降溫至5°C以下，滴加P0C13 (20ml， 0. 20mol)?？刂频渭铀俣仁狗磻?yīng)溫度介于_10 5°C 。 滴加完畢后攪拌20分鐘，再滴加化合物(5) (20g，0. 096mol)的DMF溶液20ml 。滴加完畢， 室溫攪拌反應(yīng)30分鐘，再加熱到8(TC反應(yīng)3小時，TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫， 傾入400ml冰水混合物中，加NaOH溶液調(diào)ffl呈堿性，有固體析出，抽濾，用水洗滌濾餅，烘 干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物(6)N-芐基-5-甲醛吲哚啉17.65g，產(chǎn)率77.6X。
化合物(6) N-節(jié)基-5-甲醛口引哚啉的核磁數(shù)據(jù)如下力-NMR (CDC13) 300MHz ， S (卯m) :3.07(t，2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 57 (t， 2H， J = 8. 6Hz) ， 4. 42 (s， 2H) ， 6. 47 (d， 1H， J = 8. 1Hz) ， 7. 25 7. 38 (m， 5H) ， 7. 53 7. 58 (m， 2H) ， 9. 67 (s， 1H)。
3. N-甲基-N-叔丁氧羰基甲磺酰胺(7)的合成 向1000ml的四口瓶中投入N_甲基甲磺酰胺(55. Og，O. 50mol)，催化劑 DMAP(l. 5g，0. 012mol)和二氯甲烷200ml，室溫攪拌30分鐘。攪拌下緩慢滴加叔丁氧基甲 酸酐(BOC)20(119.0g，0.55mol)。滴加完畢，保持室溫攪拌3小時，GC顯示反應(yīng)完畢。蒸出 溶劑二氯甲烷，得化合物(7) 101. 3g，產(chǎn)率94. 6% (減去催化劑)，純度96. 0% ，可以不用純 化而用于下一步反應(yīng)。 4. N-甲基-1-芐基-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺(8)的合成 向500ml的四口瓶中投入化合物(6) (10. Og， 0. 042mol)，化合物(7) (9. Og， 0. 046mol)和無水THF (200ml)，室溫攪拌30min。然后向反應(yīng)瓶中投入叔丁醇鈉(6. Og， 0. 063mol)，攪拌升溫至回流，保溫約6小時，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。降至室溫，加入100ml水， 攪拌30分鐘。減壓蒸出有機溶劑，有固體析出。抽濾，水洗，烘干，重結(jié)晶得到化合物(8) N_甲基-卜芐基_吲哚啉_5-乙烯磺酰胺9. 5g，產(chǎn)率69. 0%。 化合物(8)N_甲基-1-節(jié)基-噴哚啉_5-乙烯磺酰胺的核磁數(shù)據(jù)如下 工H-NMR(CDCl3) 300MHz ， S (ppm) :2. 64 (d， 3H， J = 5. 4Hz) ， 3. 06 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 60 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 75 (m， 1H) ， 4. 29 (s， 2H) ， 6. 62 (d， 1H， J = 14. 4) ， 7. 23 7. 39 (m， 5H)， 7. 53 7. 61 (m， 3H， ) ， 7. 64 (d， 1H， J = 15. 3)。
5. N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺(9)的合成 向加氫釜中投入化合物(8) (38. 2g，0. lOmol)和甲醇600ml，加入Pd的重量百分比 為10X的Pd(0H)2/C催化劑(10. Og)和10ml鹽酸。調(diào)節(jié)氫氣壓力為0. 8MP，升溫至50°C ， 攪拌加氫8小時。吸氫停止后反應(yīng)結(jié)束。過濾回收Pd(0H)2催化劑，加水200ml，并用IN氫
氧化鈉溶液調(diào)ra值為堿性，減壓蒸去有機溶劑，有固體析出。水洗并用乙醇重結(jié)晶得化合
物(9)N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺15. 3g，產(chǎn)率63. 2% 。 化合物(9)N_甲基-1H-噴哚啉-5-乙烯磺酰胺的核磁數(shù)據(jù)如下 工H-NMR(CDCl3) 300MHz， S (ppm) :2. 64 (d， 3H， J = 5. 4Hz) ， 3. 04 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 62 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ，3. 72(m， 1H) ，4. O(m， 1H) ，6. 64(d， 1H， J = 14. 4) ，7. 30 7.55(m，3H)， 7. 62 (d， 1H， J = 15. 2)。 6. N-甲基-1-芐基-吲哚啉-5-乙磺酰胺(10)的合成 向加氫釜中投入化合物(8) (50. Og，O. 15mol)和四氫呋喃1200ml，加入Pd的重量 百分比為10%的Pd/C催化劑(5. Og)，調(diào)節(jié)氫氣壓力為0. 5MP，室溫攪拌加氫8小時。吸氫 停止后反應(yīng)結(jié)束。過濾回收Pd/C催化劑。減壓蒸去有機溶劑，乙醇重結(jié)晶得化合物(10) N_甲基-卜節(jié)基_噴哚啉_5-乙磺酰胺43. 2g，產(chǎn)率87. 3% 。
10
化合物(10) N-甲基-1-節(jié)基-噴哚啉-5_乙磺酰胺的核磁數(shù)據(jù)如下 工H-NMR(CDCl3) 300MHz ， S (ppm) :2. 61 (d， 3H， J = 5. 3Hz) ， 3. 03 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 62 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 19 3. 24 (m， 2H) ， 3. 33 3. 38 (m， 2H) ， 3. 75 (m， 1H) ， 4. 29 (s， 2H) ， 7. 34 7. 48 (m， 3H) ， 7. 50 7. 62 (m， 3H，)。 7. N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺(11)的合成 向加氫釜中投入化合物(10) (40. Og，O. 12mol)和四氫呋喃600ml，加入Pd的重量 百分比為10 %的Pd (OH) 2/(:催化劑(5. Og)。調(diào)節(jié)氫氣壓力為0. 5MP，升溫至30°C ，攪拌加氫8 小時。吸氫停止后反應(yīng)結(jié)束。過濾回收Pd(OH^催化劑，減壓蒸去有機溶劑，有固體析出。乙 醇重結(jié)晶化合物(11) N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺23. 3g，產(chǎn)率80. 0% 。 N_甲基_1H_吲 哚啉-5-乙磺酰胺(11)的核磁數(shù)據(jù)如下,H-NMR(CDCl3) 300MHz， S (卯m) :2. 64 (d， 3H， J = 5. 4Hz) ， 3. 05 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 65 (t， 2H， J = 8. 4Hz) ， 3. 72 (m， 1H) ， 3. 19 3. 24 (m， 2H)， 3. 33 38 (m， 2H) ， 4. 2 (m， 1H) ， 6. 51 (s， 1H) ， 7. 37 (d， 1H) ， 7. 51 (s， 1H)。
8. N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)的合成 向500ml的四口瓶中投入化合物(11) (6. Og，O. 025mol)和二氯甲烷(300ml)攪拌 溶解，升溫至35t:。加入二氧化錳(15.0g)，室溫反應(yīng)4小時，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。抽濾，濾 餅用100ml 二氯甲烷洗滌。合并濾液，蒸出二氯甲烷，固體用二氯甲烷重結(jié)晶得到化合物 (2)N-甲基-lH-噴哚-5-乙磺酰胺4. 5g，產(chǎn)率75. 6%。 化合物(2)N_甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的核磁數(shù)據(jù)如下 工H-NMR (CDC13) 300MHz， S (ppm) :2.64(d，3H， J = 5.4Hz)，3.19 3. 22 (m， 2H) ， 3. 33 3. 38 (m， 2H) ， 3. 75 (d， 1H， J = 5. 1Hz) ， 6. 52 (s， 1H) ， 7. 06 (d， 1H， J = 8. 4) ， 7. 22 7. 24 (m， 1H) ， 7. 37 (d， 1H， J = 8. 4Hz) ， 7. 51 (s， 1H) ， 8. 19 (s， 1H)。
實施例2 除改變化合物(11)的合成條件外，其他步驟與實施例1相同。
1. N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺(11)的合成 向加氫釜中投入化合物(9) N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺(10. Og， 0. 042mol)和乙醇300ml，加入Pd的重量百分比為10X的Pd/C催化劑(5. Og)，調(diào)節(jié)氫氣壓 力為0.5MP，室溫攪拌加氫10小時。吸氫停止后反應(yīng)結(jié)束。過濾回收Pd/C催化劑。減壓蒸 去濾液中的有機溶劑，重結(jié)晶得化合物(ll)N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺8. 2g，產(chǎn)率 81. 3%。 2. N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺(11)的合成 向加氫釜中投入化合物(8)N-甲基-l-芐基-吲哚啉-5-乙烯磺酰胺(3S.2g， 0. lOmol)和THF 500ml，加入Pd的重量百分比為10%的Pd/C催化劑(5. Og)和Pd的重量 百分比為10X的Pd(0H)"C催化劑(10. Og)和10ml鹽酸，調(diào)節(jié)氫氣壓力為O. 5MP，室溫攪 拌加氫15小時。吸氫停止后反應(yīng)結(jié)束。過濾回收Pd/C和Pd(OH)"C催化劑。加水300ml， 并用lN氫氧化鈉溶液調(diào)ra值為堿性，減壓蒸去THF。用乙酸乙酯萃取，水洗并干燥乙酸乙 酯，蒸去溶劑后重結(jié)晶得化合物(l)N-甲基-lH-吲哚啉-5-乙磺酰胺12. 2g，產(chǎn)率50. 8%。
權(quán)利要求
一種合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)的方法，其特征在于以吲哚啉(4)為起始原料，經(jīng)基團保護、甲?；?、與N-甲基甲磺酰胺縮合、加氫還原、脫保護基和氧化步驟得到目標化合物N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)，合成路線見反應(yīng)式1FSA00000066376900011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的基團保護為芐基保護，芐基保護反 應(yīng)使用芐氯或芐溴，以N， N-二甲基甲酰胺為溶劑，在碳酸鉀存在下，與吲哚林(4)在60 12(TC反應(yīng)2 4小時得到化合物(5)，其中吲哚啉與芐氯或芐溴以及碳酸鉀的摩爾比為i : i. o i. 5 : i. o i. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的甲?；磻?yīng)是Vilsmeier-Haack甲 酰化反應(yīng)以N， N- 二甲基甲酰胺為溶劑，在-10 5°C以下滴加三氯氧磷形成Vilsmeier試 劑，再升溫至60 12(TC和化合物(5)反應(yīng)3 10小時得化合物(6)，其中化合物(5)與 三氯氧磷的摩爾比為1 : 1 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的條件是以無水四氫呋 喃為溶劑，在叔丁醇鈉或叔丁醇鉀存在下，化合物(6)與化合物(7)在-7『C至體系回流溫 度保溫反應(yīng)5-10小時，其中化合物(6)與叔丁醇鈉或叔丁醇鉀及化合物(7)的摩爾比為i : i 4 : i i. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于，化合物(7)是使用叔丁氧基甲酸酐 對N-甲基甲磺酰胺中氮原子進行基團保護得到，反應(yīng)條件為N-甲基甲磺酰胺在溶劑二氯 甲烷中，以4- 二甲氨基吡啶為催化劑，在5 4(TC溫度下與叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)4 6小 時得到化合物(7)，其中N-甲基甲磺酰胺與4-二甲氨基吡啶及叔丁氧基甲酸酐的摩爾比為i : o. oi o. 05 : i. o i. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于化合物(8)到化合物(11)的合成可以先還 原再脫保護基，也可以先脫保護基再還原，或以"一鍋法"將還原和脫保護基反應(yīng)一步進行
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于所述的化合物(10)和化合物(11)合 成中的還原反應(yīng)采用Pd/C催化加氫的方法，反應(yīng)條件為催化劑為Pd的重量百分比含量為 5 20%的Pd/C，催化劑用量為加氫底物重量的10 30% ，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或 四氫呋喃，氫氣壓力介于0. 1 2. OMPa之間，反應(yīng)溫度為反應(yīng)溫度為20 8(TC，反應(yīng)時間 為3-12小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于所述的化合物(9)和化合物(11)合成 中的脫保護基反應(yīng)采用Pd/C催化氫解或Pd (OH) 2/C催化氫解的方法。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的脫保護基反應(yīng)采用Pd(0H)乂C催化 氫解的方法，Pd(OH)乂C催化氫解的條件是催化劑為Pd的重量百分比含量為5 20%的 Pd/C，催化劑用量為加氫底物重量的10 30%，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃， 氫氣壓力介于0. 1 2. OMPa之間，反應(yīng)溫度為反應(yīng)溫度為20 8(TC，反應(yīng)時間為3_12小 時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)以二氯乙烷、乙酸乙酯、 甲醇或乙醇為溶劑，化合物(11)以二氧化錳為氧化劑，在5 5(TC溫度范圍內(nèi)反應(yīng)5-10小 時得到化合物(2)，其中化合物(11)與二氧化錳的摩爾比為1 : 1 10。
11. 用于合成N-甲基-lH-吲哚-S-乙磺酰胺的新化合物，該化合物具有下述通式其中取代基&為氫原子、烯丙基、芐基或?qū)籽趸S基，取代基R2為N-甲基乙烯基磺 酰胺基或N-甲基乙基磺酰胺基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于所述的化合物為<formula>formula see original document page 3</formula>N-甲基1-芐基噴哚啉_5乙烯磺酰胺、H甲基-1H-噴哚啉-5-乙烯磺酰<formula>formula see original document page 4</formula>N-甲基-1H-吲哚啉-5-乙磺酰胺或N-甲基-1-芐基-吲哚啉-5-乙磺酰胺。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，公開了一種合成乙磺酰胺的新方法。本發(fā)明以吲哚啉為起始原料，經(jīng)芐基保護、甲?；⑴cN-甲基甲磺酰胺縮合、加氫還原、脫芐基和氧化等步驟得到目標化合物N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺。本發(fā)明的合成路線原料低廉易得、工藝簡單、收率較高、操作方便、環(huán)境友好，克服了現(xiàn)有技術(shù)中原料制備困難及試劑成本過高的缺陷，具有工業(yè)化應(yīng)用價值。
文檔編號C07D209/08GK101792411SQ201010133239
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者劉一龍, 周劉斌, 曹文一, 熊小江, 谷道晨 申請人:常州晟永光電材料有限公司