專利名稱：鹽酸氮卓斯汀中間體n-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中間體化合物N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，屬于鹽 酸氮卓斯汀藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride)是由德國Asta-Werke A G公司 和日本衛(wèi)材公司研制開發(fā)口服長效抗變態(tài)反應(yīng)藥物，臨床上使用的是鹽酸鹽。其化學(xué)名 為(4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-lH-氮卓-4-基)-l-(2H)-酞嗪鹽酸鹽，CAS No: 79307-93-0，結(jié)構(gòu)式為
該產(chǎn)品1986年首次在德國和日本上市，由于其酞嗪^位上帶有六氫-l-甲 基-1H-氮卓-4-基，C4位上有4-氯芐基，因而大大改善了原藥的抗組胺藥和藥代動(dòng)力學(xué)特 征。與其他第二代抗組胺藥相比，鹽酸氮卓斯汀的&受體拮抗性有了進(jìn)一步的擴(kuò)大，該產(chǎn) 品不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，對^受體無抗膽堿作用而繼發(fā)的口干、前列腺肥大的癥狀。鹽 酸氮卓斯汀有一個(gè)重要特點(diǎn)就是穩(wěn)定性好，可以制成片劑和噴霧劑，從而確保了生產(chǎn)和流 通環(huán)節(jié)中的質(zhì)量保證。 鹽酸氮卓斯汀的合成路線主要有兩條 (1)以N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，與苯甲酰肼縮合，經(jīng)硼氫化鹽還原， 經(jīng)氯化反應(yīng)制得2_(2-氯乙基)-l-甲基四氫吡咯)，與氯化氫的乙醚溶液反應(yīng)制得其鹽酸 鹽，N-(l-甲基六氫氮雜卓_4-基)-^苯甲酰肼鹽酸鹽，再經(jīng)鹽酸水解后與2-(4-氯苯乙 ?；?苯甲酸縮合，得氮卓斯汀。氮卓斯汀用氯化氫處理，即得氮卓斯汀*鹽酸鹽。參見專 利JP809224和EP488209。 (2)以2-(l-甲基-四氫吡咯-2-基)乙醇為原料，經(jīng)氯化反應(yīng)制得2-(2-氯 乙基)-l-甲基四氫吡咯，與氯化氫的乙醚溶液反應(yīng)制得其鹽酸鹽，同4-(4-氯芐 基)-l-(2H)-2酞嗪酮在堿性條件下縮合加氫得氮卓斯汀，再用氯化氫處理，即得氮卓斯 汀 鹽酸鹽參見專利JP5230056和JP6211840。 利用N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下式(I)可以很直接的合成鹽酸氮 卓斯汀，參見專利文件JP809224。 從以上文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)這二條路線的操作簡便程度和收率高低相比，前者(JP809224)
4明顯優(yōu)于后者(JP5230056)，因此N-甲基六氫雜卓_4_酮鹽酸鹽是鹽酸氮卓斯汀合成的重 要中間體。N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽(I)的合成以價(jià)格便宜易得的N-甲基-2-吡咯烷
酮(NMP)為原料。
NMP
,COOC2H5
—N
COOCH,
V
(II)
V
(in)
COOC2H5
-COOCH
3 為了避免在環(huán)合反應(yīng)中產(chǎn)生副反應(yīng)。專利文件DE4343409公開了一種將4-[(3-乙 氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯(上式(II))與叔丁醇鉀等金屬有機(jī)醇類環(huán)化反應(yīng)得 N-甲基六氫雜卓_4-酮，然后再用酸水解，蒸干溶劑和水，剩余母液結(jié)晶得^甲基六氫雜 卓-4-酮鹽酸鹽(1)。該工藝由于4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯市場價(jià)格高， 購買困難，環(huán)合收率不高，用酸水解并且蒸干水蒸餾過程對設(shè)備要求極高，并且時(shí)間長得到 的產(chǎn)品收率極低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且操作煩瑣。上式(III)是可替換式(II)的反應(yīng)中 間體4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。

發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種簡便.高收率的N-甲基六氫雜 卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法。 因NMP價(jià)格便宜易得，本發(fā)明的方法亦以N-甲基-2-妣咯烷酮(NMP)為起始原料， 來酸解成鹽，再進(jìn)行雙酯化，環(huán)合，成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP) 為原料，其特征在于先將N-甲基-2-吡咯烷酮在鹽酸存在下加熱回流反應(yīng)制得4-甲氨基 丁酸鹽酸鹽(a)，然后將4-甲氨基丁酸鹽酸鹽加入到甲醇和氯化亞砜的反應(yīng)溶液中，進(jìn)行 單酯化反應(yīng)制得4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)。將4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)加入到 丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反應(yīng)制得雙酯(c)，將雙酯(c)與叔丁醇鉀等金屬有機(jī) 醇環(huán)化反應(yīng)得N-甲基六氫雜卓-4-酮(d)，最后用鹽酸異丙醇成鹽，調(diào)pH至1. 0 2. 0結(jié) 晶得N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。 本發(fā)明的N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，包括步驟如下 (1)將N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在鹽酸中加熱回流3 8小時(shí)，冷卻，減壓蒸去
5鹽酸，在10-15°。條件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(a);
所述N-甲基-2_吡咯烷酮與鹽酸的摩爾比為1 : 1. 2 5。 (2)將氯化亞砜滴加到無水甲醇中，溫度_10°C -15t:，滴加完畢反應(yīng)3小時(shí)，再加入步驟(1)制得的4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(a)反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸餾甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)。 所述氯化亞砜與無水甲醇的體積比1 : 3.5-3.9。 所述4_甲氨基丁酸鹽酸鹽(a)與氯化亞砜的摩爾比為1 : 2 5。 (3)將步驟(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺
和甲醇的溶液中回流4小時(shí)，減壓蒸餾甲醇得雙脂(c); 所述4_甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯摩爾比為1 : 1. 5 2. 5 ;
所述三乙胺與丙烯酸甲酯摩爾比為1 : 1.2 2; (4)將步驟(3)制得雙脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶劑中，滴加到已攪拌回流30-40
分鐘的金屬有機(jī)醇縮合劑中，蒸餾回收副產(chǎn)物有機(jī)醇，反應(yīng)物冷卻至io°c 士rc，在攪拌下
加入碎冰與濃鹽酸的混合物，攪拌20-30分鐘，靜止，分出酸層二甲苯層再用濃鹽酸和水提取一次，合并酸層。 所述雙脂與金屬有機(jī)醇的摩爾比為1 : 1.5 3。 (5)把步驟(4)的酸層加熱回流6. 5 7. 5小時(shí)，反應(yīng)物冷卻至10°C ± 1°C ，再加
入冰塊和萃取劑，在0°C ±0. 5t:溫度下，用液堿調(diào)pH值至12. 5 13. 5，分出有機(jī)層，水層
再用萃取劑提取一次，合并有機(jī)層，用清水反洗有機(jī)層一次并用無水硫酸鈉干燥。 (6)步驟(5)干燥后的有機(jī)層水浴減壓蒸除萃取劑，向剩余母液加入成鹽溶劑溶
解剩余物，冷卻至l(TC，再加入含鹽酸25-30X的鹽酸異丙醇，加到pH值約1 2，靜置，于
(TC結(jié)晶，過濾，于6(TC減壓干燥，得N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步作以下優(yōu)選 上述步驟(1)中所述的鹽酸的濃度為15 36wt%。 上述步驟(2)中所述氯化亞砜與無水甲醇的體積比1 : 3.75。 上述步驟(2)中所述4-甲氨基丁酸鹽酸鹽與氯化亞砜的摩爾比為1 : 4.2。 上述步驟(3)中所述4_甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯摩爾比為1 : 1.9。 上述步驟(3)中所述三乙胺與丙烯酸甲酯摩爾比為1 : 1.3。 上述步驟(4)中所述金屬有機(jī)醇縮合劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋁。 上述步驟(4)中所述雙脂(c)與縮合劑的摩爾比為1 : 1.9。 上述步驟(5)中所述萃取劑選用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。 上述步驟(5)中調(diào)pH用的堿優(yōu)選10 %的NaOH溶液，優(yōu)選的調(diào)pH至12. 5。 上述步驟(6)所述的成鹽溶劑選用異丙醇、乙醇或乙醚，最優(yōu)選異丙醇。成鹽溶劑
體積為剩余母液的1. 5 5倍。 本發(fā)明的產(chǎn)品為鹽酸鹽，極易受潮，所以應(yīng)注意干燥包存。 本發(fā)明以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)為原料在制取4_[ (3-乙氧基_3_丙基)甲基氨基]甲基酯，使其在溫和的條件下成溶液以利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行。然后加入用萃取劑在堿性環(huán)境中提取N-甲基六氫雜卓-4-酮，使其進(jìn)一步提純，產(chǎn)物在較溫和的環(huán)境下結(jié)晶，產(chǎn)品純度和收率有很大的提高，而結(jié)晶的異丙醇可套用到下批或者很容易地回收溶劑。本
6發(fā)明的工藝操作十分簡便，整個(gè)反應(yīng)制取4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯可使用單一溶劑，回收方便，廢水量小，易處理?？s合收率高，綜合成本低，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。 實(shí)施例中使用的原料代號為NMP :N-甲基-2-吡咯烷酮，為市售產(chǎn)品。技術(shù)人員也
可根據(jù)現(xiàn)有公開技術(shù)自行合成。
實(shí)施例1 :合成反應(yīng)路線如下
雙酯 (1) 18gN_甲基-2-吡咯烷酮加入到37ml濃鹽酸攪拌回流5小時(shí)。冷卻，減壓蒸去
鹽酸至干，剩下的固體物加入50ml冷的丙酮，攪動(dòng)，冷卻，固體物成結(jié)晶，冷凍使其完全析
出，過濾，用15ml丙酮洗滌兩次，抽干，干燥，得24. 2g，總收率88. 2% 。 (2)在外浴為_5°C (TC攪拌下，向150ml無水甲醇中滴加氯化亞砜40ml，保持內(nèi)
溫不超過-3t:，約3小時(shí)滴加完畢，后加入步驟(1)的產(chǎn)物20g，反應(yīng)液在25t:反應(yīng)12小
時(shí)，減壓濃縮甲醇后，母液攪勻，備下步用。 (3)22g丙烯酸甲酯，20g三乙胺和150ml無水甲醇攪拌加熱至25t:，在攪拌下滴加步驟(2)的母液，約1小時(shí)滴加完畢，升溫至回流4小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸干；剩余物為淺黃色雙酯(c)。 (4)加入80ml 二甲苯，再加入10g叔丁醇鉀攪拌回流半小時(shí)后，再均勻滴加由10g步驟(3)的雙酯(c)，邊滴加邊蒸出副產(chǎn)物叔丁醇，2小時(shí)滴加完畢；回流3小時(shí)，反應(yīng)物冷卻至l(TC ，在攪拌下慢慢加入25g碎冰與25g濃鹽酸的混合物，攪拌20分鐘后，靜止，分出酸層，二甲苯層再用濃鹽酸20g和去離子水19g提取一次，合并酸層。 (5)把酸層加熱回流約6小時(shí)，，再加入冰塊約50g，萃取劑二氯甲烷100ml，冷凍下，用液堿調(diào)pH值至12.5，繼續(xù)攪拌20分鐘，靜止，分出二氯甲烷層，水層再用30ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷層，用10ml去離子水反洗一次。二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥。
(6)步驟(5)干燥后的二氯甲烷層水浴減壓蒸去二氯甲烷，向剩余母液加入30ml的成鹽溶劑異丙醇溶解，冷至l(TC，用鹽酸異丙醇調(diào)pH至1.0 2，靜置，于0t:結(jié)晶。減壓干燥。得土黃色N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸7. 2g，收率95. 64% (以雙酯計(jì))，熔點(diǎn)165. 8 166. 4°C， GC = 99%。
實(shí)施例2 : 如實(shí)施例l所述，所不同的是步驟(5)的萃取劑為氯仿，得N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸7. lg，收率94.3%。
實(shí)施例3 : 如實(shí)施例l所述，所不同的是步驟(5)的萃取劑為二氯乙烷，得N-甲基六氫雜卓_4-酮鹽酸6. 8g，收率90. 3% 。 實(shí)施例4 :如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(4)反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，得N-甲基六氫雜卓_4-酮鹽酸7. 0g，收率92. 98% 實(shí)施例5 :如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(4)雙酯(c)加入12g，得N-甲基六氫雜卓_4-酮鹽酸8g，收率88. 9% 。
權(quán)利要求
N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，包括步驟如下(1)將N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在鹽酸中加熱回流3～8小時(shí)，冷卻，減壓蒸去鹽酸，在10-15℃條件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(a)；所述N-甲基-2-吡咯烷酮與鹽酸的摩爾比為1∶1.2～5；(2)將氯化亞砜滴加到無水甲醇中，溫度-10℃～-15℃，滴加完畢反應(yīng)3小時(shí)，再加入步驟(1)制得的4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(a)反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸餾甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)；所述氯化亞砜與無水甲醇的體積比1∶3.5-3.9；所述4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(a)與氯化亞砜的摩爾比為1∶2～5；(3)將步驟(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中回流4小時(shí)，減壓蒸餾甲醇得雙脂(c)；所述4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯摩爾比為1∶1.5～2.5；所述三乙胺與丙烯酸甲酯摩爾比為1∶1.2～2；(4)將步驟(3)制得雙脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶劑中，滴加到已攪拌回流30-40分鐘的金屬有機(jī)醇縮合劑中，蒸餾回收副產(chǎn)物有機(jī)醇，反應(yīng)物冷卻至10℃±1℃，在攪拌下加入碎冰與濃鹽酸的混合物，攪拌20-30分鐘，靜止，分出酸層二甲苯層再用濃鹽酸和水提取一次，合并酸層；所述雙脂與金屬有機(jī)醇的摩爾比為1∶1.5～3。(5)把步驟(4)的酸層加熱回流6.5～7.5小時(shí)，反應(yīng)物冷卻至10℃±1℃，再加入冰塊和萃取劑，在0℃±0.5℃溫度下，用液堿調(diào)pH值至12.5～13.5，分出有機(jī)層，水層再用萃取劑提取一次，合并有機(jī)層，用清水反洗有機(jī)層一次并用無水硫酸鈉干燥；(6)步驟(5)干燥后的有機(jī)層水浴減壓蒸干，向剩余母液加入成鹽溶劑溶解剩余物，冷卻至10℃，再加入含鹽酸25-30％的鹽酸異丙醇，加到pH值約1～2，靜置，于0℃結(jié)晶，過濾，于60℃減壓干燥，得N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述氯化亞砜與無水甲醇的體積比1 : 3.75。
3. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述4-甲氨基丁酸鹽酸鹽與氯化亞砜的摩爾比為1 : 4.2。
4. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯摩爾比為l : 1.9。
5. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述三乙胺與丙烯酸甲酯摩爾比為1 : 1.3。
6. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述金屬有機(jī)醇縮合劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋁。
7. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述雙脂(c)與縮合劑的摩爾比為l : 1.9。
8. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 中所述萃取劑選用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
9. 如權(quán)利要求1所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法 ，靜置，于or結(jié)晶，過，其特征在于步驟(2) ，其特征在于步驟(2) ，其特征在于步驟(3) ，其特征在于步驟(3) ，其特征在于步驟(4) ，其特征在于步驟(4) ，其特征在于步驟(5) ，其特征在于步驟(5)中調(diào)pH用的堿優(yōu)選10%的NaOH溶液，優(yōu)選的調(diào)pH至12. 5。
10.如權(quán)利要求l所述N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(6)所述的成鹽溶劑選用異丙醇、乙醇或乙醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)為原料，在鹽酸存在下加熱回流制得4-甲氨基丁酸鹽酸鹽，加入到甲醇和氯化亞砜中進(jìn)行單酯化反應(yīng)制得4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，再加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反應(yīng)制得雙酯，將雙酯與叔丁醇鉀等金屬有機(jī)醇環(huán)化反應(yīng)得N-甲基六氫雜卓-4-酮，最后成鹽結(jié)晶得N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。本發(fā)明產(chǎn)品純度和收率高，工藝操作簡便，整個(gè)反應(yīng)可使用單一溶劑，回收方便，廢水量小，綜合成本低，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D223/08GK101781248SQ20101010536
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日
發(fā)明者丁偉達(dá), 劉希剛, 李義, 李勇 申請人:山東眾誠藥業(yè)股份有限公司