專利名稱：一種制備阿利克倫及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備阿利克倫及阿利克倫中
間體的方法。
背景技術(shù)：
阿利克倫(Aliskiren， I)是一種作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)的第二 代腎素抑制劑，臨床上，以阿利克倫半富馬酸鹽(Rasi lez )的形式使用，美國FDA于2007
年5月份批準(zhǔn)上市。 阿利克倫的化學(xué)名為(25，45，55，75)-5-氨基-^(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)節(jié)基]-8-甲基壬酰胺(CAS No :173334-57-1)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示
CAS: 173334-57-1 Mw: 551.76 Aljski加
利CN1266118)， US5606078, CN101016253, W02007/045421, EP2062874, Helvetica Chimica Acta (2005， 3263-3273)等 報道了阿利克倫及其相關(guān)中間體的制備方法。 US7132569、 W00208172等報道以2_(3_甲氧基丙氧基)-4-((R)-2-(溴甲 基)-3-甲基丁基)-l-甲氧基苯(II)與(2S，4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸衍生物(III) 經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制備式IV化合物；式IV化合物經(jīng)鹵代內(nèi)酯化反應(yīng)得式V化合物，然后與疊氮化 物通過取代反應(yīng)得式VI化合物；式VI化合物與3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(VII)在2-羥 基吡啶、三乙胺存在下，開環(huán)得式VIII化合物；最后催化加氫制備阿利克倫(I)，如反應(yīng)式l 所示。
反應(yīng)式1 :
MeO'US7132569, W00208172, US5559111(等同專
4<formula>formula see original document page 5</formula> 該專利制備方法中，利用手性原料式II和式III化合物制備式IV化合物。然而， 式IV化合物的后續(xù)制備反應(yīng)中，如鹵代內(nèi)酯化反應(yīng)，特別是式V化合物與疊氮化物的取代 反應(yīng)等，收率低，副產(chǎn)物多，不利于工業(yè)生產(chǎn)。US5559111 (等同專利CN1266118) ， US5606078等報道了以4-溴-1-甲氧 基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(IX)為原料，與式X化合物通過格氏反應(yīng)制備式XI化合物的 方法，如反應(yīng)式2所示
反應(yīng)式2:
<formula>formula see original document page 5</formula> 上述專利制備方法中，式X化合物的制備由式XII化合物通過多步反應(yīng)制備，其關(guān)
鍵步驟需用氫化鈉三叔丁氧基鋁、二異丙基氫化鋁等選擇性還原制備醛，反應(yīng)條件苛刻，如
反應(yīng)式3 : 反應(yīng)式3:<formula>formula see original document page 5</formula>
上述反應(yīng)式2所得的式XI化合物經(jīng)過多步催化加氫反應(yīng)，保護(hù)和去保護(hù)等多步反 應(yīng)可制備阿利克倫(I)。該制備方法中，為減少催化加氫過程的副產(chǎn)物，需要分步催化加氫， 還原疊氮基并脫去羥基；并且，需要對游離的羥基進(jìn)行必要的保護(hù)和去保護(hù)，制備路線步驟 多，操作繁瑣，時間長，收率低，并且原料式X化合物的生產(chǎn)成本高。W02007/045421報道了一種改進(jìn)的方法，以4_溴_1_甲氧基-2-(3_甲氧基丙氧基)苯(IX)為原料，與式XIII化合物通過格氏反應(yīng)制備式XIV化合物，然后通過催化氫化 反應(yīng)，還原酮基，制備式XV-A化合物，如反應(yīng)式4所示。
反應(yīng)式4:
上述制備方法中，式XIII化合物的制備避免了氫化鈉三叔丁氧基鋁、二異丙基氫
化鋁等昂貴試劑的使用，但增加了部分反應(yīng)步驟。此外，式XIV化合物還原酮基制備式XV-A
化合物的步驟，反應(yīng)時間長，催化劑用量大，需多次加入，操作要求高。EP2062874A1提供了制備式XVI化合物的制備思路，由式XVI化合物經(jīng)過鹵代反應(yīng)
制備式XVII化合物。式IX化合物或式XVII化合物兩者任選之一，先與金屬鎂反應(yīng)，制備
格氏試劑，再與另一化合物在金屬催化劑乙酰丙酮鐵(Fe(acac)》作用下，偶聯(lián)得式XVIII
化合物，如反應(yīng)式5所示 反應(yīng)式5 : EP2062874A1中，式XVIII化合物與3_氨基_2， 2_ 二甲基丙酰胺(VII)反應(yīng)，再還 原疊氮基得到阿利克倫(I)。該專利中，未給出具體實(shí)驗(yàn)操作，偶聯(lián)反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯 烷酮。我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)l)式IX化合物的格氏試劑制備困難；2)式XVII和XVIII化合物乙 酰丙酮鐵存在下不穩(wěn)定，產(chǎn)物式XVIII化合物收率極低。 由此可見，現(xiàn)有阿利克倫的制備技術(shù)中，不同程度上存在原料成本高，反應(yīng)操作復(fù) 雜，副產(chǎn)物控制困難，反應(yīng)時間長等缺陷。因此，研究新的阿利克倫及其中間體的制備方法， 以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，是必要和有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有阿利克倫制備技術(shù)中存在的原料成本高、反應(yīng)操作 復(fù)雜、副產(chǎn)物難于控制、反應(yīng)時間長等缺點(diǎn)，提供了一種新的制備阿利克倫及其中間體的方 法。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中該方法包括下述步驟
(1)、式IX所示化合物4-溴-1-甲氧基-2-(3_甲氧基丙氧基)苯在醚類溶劑中
與先后加入的異丙基氯化鎂和正丁基鋰在_251: 201:溫度條件下反應(yīng)，制備得式乂乂11所
示中間體；
(2)、式XIX所示化合物在惰性溶液中、溫度為_10°C 25t:條件下進(jìn)行甲磺?；?br> 反應(yīng)，制備式XX所示中間體，式中Ms為甲磺?；?； (3)、式XX所示中間體與無水溴化鋰在酮類溶劑中、溫度為35t:至溶劑回流溫度
條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得式XXI所示中間體； (4)、步驟(1)中制得的式XXII所示中間體與步驟(3)中制得的式XXI所示中間 體，在醚類溶劑中，有含鐵的催化劑存在下，溫度為_25°C 55t:條件下通過偶聯(lián)反應(yīng)制備 式XV化合物；
7
其中上述反應(yīng)步驟中式XV、式XIX、式XX和式XXI中的R1均為叔丁氧羰?；蚬?jié) 氧羰酰基。 上述技術(shù)方案中所述的制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中所述步驟(1) 中的用于溶解4-溴-1_甲氧基-2-(3_甲氧基丙氧基)苯的醚類溶劑選自乙醚、四氫呋喃 或乙二醇二甲醚中的一種。 上述技術(shù)方案中所述的制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中所述步驟(2) 中的惰性溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃。 上述技術(shù)方案中所述的制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中所述步驟(3) 中的酮類溶劑選自丙酮或丁酮中的任意一種；所述取代反應(yīng)中溴化鋰用量以摩爾數(shù)計為式 XIX所示化合物的1. 1 5倍。 上述技術(shù)方案中所述的制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中所述步驟(4) 中醚類溶劑選自乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種或兩種的混合物，所述含鐵 催化劑選自乙酰丙酮鐵或三氯化鐵中的一種，所述溫度為_25°C 55t:;本步驟中所述的溫 度優(yōu)選-15。C 20。C，更優(yōu)選0。C 20°C。 —種制備式I所示阿利克倫的方法，所述制備式I所示阿利克倫的方法包括上述 技術(shù)方案中所述的制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其中制備式I所示阿利克倫的方 法還包括下述步驟 (a)、上述技術(shù)方案中制得的式XV化合物與式VII所示化合物在2_羥基吡啶和三 乙胺存在下，制備式XXIII所示化合物； 其中式XV和式XXIII中R1均為叔丁氧羰?；蚬?jié)氧羰?；?。 上述技術(shù)方案所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其中所述步驟(a)中由式XV
化合物與式VII所示化合物制備式XXIII所示化合物的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行。 上述技術(shù)方案所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其中所述惰性溶劑選自二氧
六環(huán)或甲苯中的一種。 上述技術(shù)方案所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其中所述R1為叔丁氧羰酰基
時，在溫度為-25t: ot:條件下，酸作用脫去W基，所用酸選自三氟乙酸、氯化氫或濃硫酸
中的一種；本步驟中所述溫度優(yōu)選_20°C _5°C ;所述溫度最好為_15°C -l(TC。
上述技術(shù)方案所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其中所述R1為芐氧羰?；?時，在溫度為2(TC 6(TC、壓力為1至10大氣壓、鈀/碳催化劑存在下，催化加氫脫去R1 ; 本步驟中所述溫度優(yōu)選25°C 45t:、壓力優(yōu)選2至7個大氣壓；所述溫度最好為30°C 4(TC、壓力最好為4至6個大氣壓。
本發(fā)明具有以下有益效果 1、現(xiàn)有技術(shù)中的式XVI1和XVIII化合物在乙酰丙酮鐵存在的環(huán)境下不穩(wěn)定，由式 IX化合物與金屬鎂制備的格氏試劑與式XVII化合物反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物式XVIII化合物收率極 低；在本發(fā)明專利申請中將式IX所示化合物先與異丙基氯化鎂和正丁基鋰反應(yīng)制得芳基 鎂鋰試劑式XXII化合物，芳基鎂鋰試劑式XXII化合物與式XXI化合物在溫和條件下，可以 通過反應(yīng)步驟(4)所述反應(yīng)，制備式XV化合物。 2、與現(xiàn)有的阿利克倫的合成方法相比，本發(fā)明的制備方法具有原料成本低、合成 方法簡便、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
為使本發(fā)明的技術(shù)方案便于理解，以下結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的說 明，以下實(shí)施例中所述收率為摩爾收率。 實(shí)施例1 :中間體{(lS，3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基_5_氧代-四氫呋
喃_2-基)-3-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基_丙氧基)_節(jié)基]_4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔 丁酯(XV-A)的制備[第 一 步]:[(1S， 3S) -3-羥甲基-1- ((2S， 4S) _4_異丙基_5_氧代-四氫呋 喃_2-基)_4-甲基-戊基]_氨基甲酸叔丁酯(XIX-A)的制備
根據(jù)US5606078例7的方法合成。[第二步]:[(化，35)-3-溴甲基-1-((25，45)-4-異丙基-5-氧代-四氫呋
喃_2-基)_4-甲基-戊基]_氨基甲酸叔丁酯(XXI-A)的制備<formula>formula see original document page 9</formula> 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，裝有氮?dú)鈱?dǎo)氣管、恒壓漏斗、機(jī)械攪拌和溫度計的250mL圓底 燒瓶中，依次加入[(1S，3S)-3-羥甲基-1-((25，45)-4-異丙基-5-氧代-四氫呋 喃_2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(式XIX-A化合物)(25. 0g，70mmol)，三乙胺 (9. 2g，91mmo1) ，二氯甲烷(135mL)，攪拌溶解，冰水浴冷卻降溫至0_5°C。在此溫度下，緩慢 滴加甲磺酰氯(8. 8g， 77mmo1)。滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時；撤去冰水浴，升至室溫，反應(yīng)4小時，TLC檢測原料基本消失。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗，加入去離子水(50mL)，分層；水層用二氯 甲烷(30mL)提取兩次，合并有機(jī)相，依次飽和食鹽水(50mL)、去離子水洗滌(50mL)，有機(jī)相 用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮回收溶劑，所得殘余物為式XX-A化合物。
裝有回流冷凝管(末端裝有干燥管)、機(jī)械攪拌和溫度計的250mL圓底燒瓶中，依 次加入上步式XX-A化合物，加入粉細(xì)的無水溴化鋰(15. 2g， 175mmo1)和丙酮(120mL)，攪拌 下，加熱至回流溫度，反應(yīng)15小時左右，TLC檢測原料消失。冷卻，減壓回收溶劑。殘余物 加入二氯甲烷(100mL)和去離子水(50mL)，分層；水層用二氯甲烷(30mL)提取一次，合并 有機(jī)相，依次飽和食鹽水(30mL)、去離子水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮 回收溶劑，殘余物通過短硅膠柱純化后，得式XXI-A化合物(26.8g，兩步收率91X )。
蠟狀物，MS m/z 421. 1 (M+H)+ ; NMR(400MHz， CDC13) S 4. 50—4. 45 (m， 1H) ， 3. 87 (m， 1H) ， 3. 64—3. 48 (m， 2H)，
2. 71-2. 60(m， 1H) ， 2. 23—2. 15(m，3H) ， 1. 89—1. 80 (m， 2H) ， 1. 64—1. 53(m，2H) ， 1. 43(s，9H)， 1. 06 (d， J = 7. 2Hz， 3H) ， 0. 99-0. 91 (m， 9H) ppm。[第三步]{(1S， 3S) -1- ((2S， 4S) +異丙基_5_氧代-四氫呋喃_2_基)_3_ [4-甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基]_4-甲基-戊基卜氨基甲酸叔丁酯(XV-A)的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，150mL反應(yīng)瓶中加入4-溴-l-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(式 IX化合物)(8. 3g， 30mmo1)，無水四氫呋喃(60mL)，冰水浴冷卻下攪拌10分鐘，然后緩慢加 入異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(6. 8mL， 1. 5mol/L)，滴完后繼續(xù)攪拌15分鐘，再滴加正丁 基鋰的正己烷溶液(8. 0mL，2. 5mol/L)，滴完后繼續(xù)反應(yīng)4小時，得芳基鎂鋰試劑式XXII化 合物，直接投入下一步反應(yīng)。 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250mL反應(yīng)瓶中加入{(1S， 3S) _1_ ((2S， 4S) _4_異丙基_5_氧代-四 氫呋喃_2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基]_4-甲基-戊基卜氨基 甲酸叔丁酯(式XXI-A化合物)(8.4g，20mmo1)，乙酰丙酮鐵(356mg， lmmol)，氮?dú)庵脫Q兩 次后，加入無水四氫呋喃(60mL)，攪拌溶解。冷卻降溫至-2(TC后，緩慢滴加上一步制備式 XXII化合物的溶液，滴畢，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)3小時，然后緩慢升至室溫并攪拌過夜，TLC 檢測原料基本消失。反應(yīng)結(jié)束后，冰水浴冷卻下，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，減壓 回收溶劑，殘余物用乙酸乙酯(100mL)提取兩次，合并有機(jī)相，依次飽和食鹽水(30mL)、去 離子水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮回收溶劑，殘余物通過短硅膠柱純化 后，濃縮得式XV-A化合物8. lg，以式XXI-A化合物計算收率為75% 。
熔點(diǎn)77-78。C， MS(m/z) :536. 3(M+H)+ ; 工H-NMR(400MHz， CDC13) :6.71(d，lH)，6.70(s，lH)，6.63(d， J = 8. 1Hz 1H)， 4. 37—4. 29(m，2H) ，4. 05(t， J = 6. 3Hz， 2H) ， 3. 83—3. 72 (m， 4H) ， 3. 52 (t， J = 6. 3Hz， 2H) ， 3. 3 (s， 3H) ， 2. 60—2. 52 (m， 1H) ， 2. 53—2. 47 (m， 1H) ， 2. 51—2. 39 (m， 1H) ， 2. 21 — 1. 99 (m，
C3oH49N07 Mol. Wt.: 535.715H) ， 1. 67-1. 53 (m， 2H) ， 1. 41 (s， 9H) ， 1. 25—1. 17 (m， 1H) ， 0. 96—0. 98 (d， 3H) ， 0. 89 (d， 3H)， 0. 81-0. 76(m，6H)卯m。 實(shí)施例2 :中間體{(lS，3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基_5_氧代-四氧呋
喃_2-基)-3-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)_節(jié)基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔 丁酯(XV-A)的制備 本實(shí)施例的步驟與實(shí)施例1相同，區(qū)別在于本實(shí)施例[第二步]中在式XIX-A化
合物到式XX-A化合物的制備過程中用四氫呋喃代替了二氯甲烷；在[第三步]由IX化合
物到式XXII化合物制備過程中用乙醚替代了四氫呋喃，在由式XXI-A化合物與式XXII化
合物制備式XV-A化合物過程中用乙醚和四氫呋喃混合物替代了四氫呋喃。 實(shí)施例3 :中間體{(lS，3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基_5_氧代-四氧呋
喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)_節(jié)基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸節(jié)
酯(XV-B)的制備:[第一步][(lS，3S)-3-羥甲基-1_((25，45)-4-異丙基-5-氧代-四氫呋
喃_2-基)_4-甲基-戊基]_氨基甲酸節(jié)酯(XIX-B)的制備
HO'
60 C22H33N05 Mol. Wt.: 391.50 XIX-B 參考US5606078例6的方法類似合成。用氯甲酸芐酯(17. lg)替代二碳酸二叔 丁酯(Boc酸酐，21. 0g)，其它條件相同。制備[(1S， 3S) -3-羥甲基-1- ((2S， 4S) -4-異丙 基_5-氧代_四氫呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]_氨基甲酸芐酯式XIX-B化合物(29. 2g， 收率86% ) 熔點(diǎn)117-119。C ;MS m/z 392.3(M+H) + NMR (400MHz ， CDC13) S 7. 25-7. 16 (m， 5H) ， 5. 4 (m， 1H) ， 5. 2 (m， 1H) ， 4. 62-4. 45 (m， 2H) ， 3. 87 (m， 1H) ， 3. 65 (m， 1H) ， 3. 66 (m， 1H) ， 2. 51 (m， 1H) ， 2. 31—2. 15 (m， 3H) ， 2. 03 (m， 1H)， 1. 81(m， 1H) ， 1. 75-1. 34(m，3H) ， 1. 15(d， J = 6. 7Hz，3H) ，0. 98(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 90(d， J =6. 7Hz，3H) ，0. 81(d， J = 6. 8Hz，3H)卯m。[第二步][(lS，3S)-3-溴甲基-1-((25，45)-4-異丙基-5-氧代_四氫呋
喃_2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸節(jié)酯(XXI-B)
<formula>formula see original document page 11</formula>
根據(jù)實(shí)施例l中[第二步]的方法，[(1S，3S)-3-羥甲基-l-((2S，4S)-4-異丙 基_5-氧代_四氫呋喃_2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸芐酯(式XIX-B化合物)(27. 4g， 70mmo1)替代式XIX-A化合物，丁酮(110mL)替代丙酮，其它方法相同。制備目標(biāo)化合物 XXI-B (28. 6g，兩步收率89 % )。
蠟狀物，ESI-MS m/z 455. 1(M+H) + 力NMR(400MHz， CDC13) S 7. 24-7. 11 (m， 5H) ， 5. 43 (m， 1H) ， 5. 22 (m， 1H)， 4. 53-4. 48 (m， 1H) ， 4. 05-3. 90 (m， 1H) ， 3. 75-3. 58 (m， 2H) ， 2. 75-2. 63 (m， 1H) ， 2. 45-2. 22 (m， 3H) ， 1. 95-1. 86(m，2H) ， 1. 67-1. 58 (m， 2H) ， 1. 07(d， J = 7. 2Hz，3H) ，0. 99(d， J = 6. 8Hz，3H)， 0. 97-0. 89(m，6H)卯m。[第三步]{(1S， 3S) -1- ((2S， 4S) +異丙基_5_氧代-四氫呋喃_2_基)_3_ [4-甲 氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)_節(jié)基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸節(jié)酯(XV-B)的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，150mL反應(yīng)瓶中加入4-溴-l-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(式 IX化合物)(8. 3g， 30mmo1)，無水四氫呋喃(60mL)，冰水浴冷卻下攪拌10分鐘，然后緩慢加 入異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(6. 8mL， 1. 5mol/L)，滴完后繼續(xù)攪拌15分鐘，再滴加正丁 基鋰的正己烷溶液(8. 0mL，2. 5mol/L)，滴完后繼續(xù)反應(yīng)4小時，得芳基鎂鋰試劑式XXII化 合物，直接投入下一步反應(yīng)。 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250mL反應(yīng)瓶中加入[(1S， 3S) _3_溴甲基_1_ ((2S， 4S) _4_異丙 基_5-氧代_四氫呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸芐酯(式XXI-B化合物)(8. 2g， 18mmol)，三氯化鐵(240mg，1. 5mmol)，氮?dú)庵脫Q兩次后，加入無水乙二醇二甲醚(50mL)，
攪拌溶解。冷卻降溫至-i5t:后，緩慢滴加上一步制備式xxn化合物的溶液，滴畢，繼續(xù)
在此溫度下反應(yīng)1小時，然后緩慢升至室溫并攪拌過夜，TLC檢測原料基本消失。反應(yīng)結(jié) 束后，冰水浴冷卻下，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，減壓回收溶劑，殘余物用乙酸乙 酯(100mL)提取兩次，合并有機(jī)相，依次飽和食鹽水(30mL)、去離子水洗滌(30mL)，無水硫 酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮回收溶劑，殘余物通過短硅膠柱純化后，濃縮得式XV-A化合物 5. 6g，蠟狀物，以式XXI-B化合物計算收率為55%。
MS(m/z) :570. 4(M+H) + 力-畫R(400MHz， DMSO) :7. 25-7. 14 (m， 5H) ， 6. 87 (d， 1H) ， 6. 77(d，lH)，6. 71(s， 1H) ，6. 71 (d， 1H) ， 5. 41 (m， 1H) ，5. 21 (m， 1H) ，4. 35 (m， 2H) ， 3. 92(t，2H) ，3. 78—3. 57 (m， 3H) ， 3. 45 (t， 2H) ， 3. 35 (s， 3H) ， 2. 72—2. 61 (m， 1H) ， 2. 51—2. 45 (m， 1H) ， 2. 32—2. 22 (m， 1H)， 1. 85-2. 10 (m， 5H) ， 1. 57-1. 50 (m， 2H) ， 1. 23-1. 10 (m， 1H) ，1.01 (d， 3H) ， 0. 90 (d， 3H) ， 0. 81 (m，
6H)ppm。
實(shí)施例4 :阿利克倫的制備
C33H47N07 Mol. Wt.: 569.73
XV-B
12
[第一步]((1S，2S，4S)-4-(2-氨甲?；?2-甲基丙基_氨基甲?；?_2_羥 基-l-KS)-2-[4-甲氧基-3-(3_甲氧基丙氧基)-節(jié)基]_3-甲基丁基}-5_甲基-己 基)-氨基甲酸叔丁酯(XXIII-A)的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50mL反應(yīng)瓶中，依次加入{(1S， 3S) _1_((2S， 4S) _4_異丙基_5_氧 代_四氫呋喃_2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基]_4-甲基-戊 基}_氨基甲酸叔丁酯(式XV-A化合物)(5. 4g， 10,1) ，2-羥基吡啶(4. 8g，5mmo1)，三乙 胺(20mL)，攪拌溶解后，加入3-氨基-2-雙甲基丙酰胺(式VII化合物)(1. 6g， 14mmo1)， 加熱至8(TC，反應(yīng)18小時，TLC檢測原料基本消失，減壓蒸餾至小體積，冷卻。加入乙酸乙 酯(100mL)，依次飽和食鹽水(30mL)、去離子水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃 縮，殘余物通過短硅膠柱純化后，濃縮得式XXIII-A化合物5. lg，蠟狀物，以式XV-A化合物 計算收率為78%。
MS m/z 652. 6 (M+H) + 力-NMR(400MHz， CDC13) :6. 76-6. 67 (m，3H) ，6. 55(br s， 1H) ， 6. 21 (br s， 1H)， 5.82(br s， 1H) ，4. 73(m， 1H) ，4. 11-4. 08(t， J = 6. 4Hz， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 3. 58-3. 55 (t， J =6. 4Hz，2H) ，3. 52-3. 43(m，4H) ，3. 34(s，3H) ，2. 65 (m， 1H) ， 2. 36 (m， 1H) ， 2. 11-2. 05 (m， 3H)， 1. 88 (m， 1H) ， 1. 65 (m， 5H) ， 1. 43 (s， 9H) ， 1. 21 (s， 7H) ， 0. 92 (m， 6H) ， 0. 81 (m， 6H)。
[第二步]阿利克倫的獲得
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，100mL反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(10mL)，冰鹽浴 冷卻至-15。C。攪拌下，一次加入((化，25，45)-4-(2-氨甲?；?2-甲基丙基-氨基甲酰 基)-2-羥基-1-{(5)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-節(jié)基]_3-甲基丁基}-5_甲 基_己基)_氨基甲酸叔丁酯(式XXIII-A化合物)(6. 5g， lOmmol)，于此溫度下繼續(xù)反應(yīng)， 至TLC檢測原料基本消失。反應(yīng)結(jié)束后，控制反應(yīng)液溫度小于0°C，滴加氫氧化鈉水溶液 (lmol/L)中和。分出有機(jī)相，水相用異丙醚(30mL)提取三次，合并有機(jī)相，依次飽和食鹽 水(30mL)、去離子水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，殘余物通過短硅膠柱 純化后，濃縮得式阿利克倫(1)4. 4g，蠟狀物，以式XXIII-A化合物計算收率為75%。
MS m/z 552. 6(M+H) + 'H-NMR (400MHz， CDC13) :6. 88—6. 75 (m， 3H) ， 4. 08—4. 04 (t， J = 6. 3Hz2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 3. 60-3. 55 (t， J = 6. 3Hz 2H) ， 3. 30 (s， 3H) ， 3. 30-3. 25 (m， 3H) ， 2. 69 (m， 2H) ， 2. 49 (m， 1H) ， 2. 27 (m， 1H) ， 2. 04 (m， 2H) ， 1. 78-1. 35 (m， 7H) ， 1. 10 (m， 6H) ， 0. 90 (m， 12H) ppm。
實(shí)施例5 :阿利克倫的制備:
本實(shí)施例的操作過程與實(shí)施例4相同，區(qū)別在于在[第二步]中用濃硫酸替代了 三氟乙酸，冰鹽浴冷卻至_25°C 。
實(shí)施例6 :阿利克倫的制備[第一步]((化，25，45)-4-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基_氨基甲?；?_2_羥 基-l-KS)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-節(jié)基]_3-甲基丁基}-5-甲基-己 基)-氨基甲酸芐酯(XXIII-B)的制備:
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50mL反應(yīng)瓶中，依次加入{(1S， 3S) _1_((2S， 4S) _4_異丙基_5_氧 代_四氫呋喃_2-基)-3- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)_節(jié)基]-4-甲基-戊基}-氨 基甲酸芐酯(式XV-B化合物)(5. 7g，10mmol)，2-羥基吡啶(4. 8g，5,l)，甲苯(20mL)，三 乙胺(10mL)，攪拌溶解后，加入3-氨基-2-雙甲基丙酰胺(式VII化合物)(2. lg， 18mmo1)， 加熱至回流，反應(yīng)16小時，TLC檢測原料基本消失，減壓蒸餾至小體積，冷卻。加入乙酸乙 酯(100mL)，依次飽和食鹽水(30mL)、去離子水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃 縮，殘余物通過短硅膠柱純化后，濃縮得式XXIII-B化合物5. 6g，蠟狀物，以式XV-B化合物 計算收率為82%。
MS m/z 686. 1(M+H) + 力NMR(400MHz， CDC13) S 7. 25-7. 14(m，5H) ，6. 85-6. 76(m，3H) ，6. 41(br s，lH)， 6. 23 (br s， 1H) ， 5. 78 (br s， 1H) ， 5. 41 (m， 1H) ， 5. 23 (m， 1H) ， 4. 79 (m， 1H) ， 4. 13—4. 10 (t， J =6. 1Hz，2H) ，3. 90(s，3H) ，3. 61—3. 57(t， J = 6. 1Hz，2H) ，3. 57(s，3H) ，3. 52—3. 43(m，4H)， 2. 65 (m， 1H) ， 2. 35 (m， 1H) ， 2. 25-2. 05 (m， 3H) ， 1. 96 (m， 1H) ， 1. 77-1. 70 (m， 2H) ， 1. 68-1. 59 (m， 2H) ， 1. 41 (m， 1H) ， 1. 37 (m， 1H) ， 1. 30 (s， 6H) ， 0. 91 (m， 6H) ， 0. 83 (m， 6H) ppm。 [cmo][第二步]阿利克倫的制備氫化釜中，((化，25，45)-4-(2-氨甲?；?2-甲基丙基_氨基甲?；?-2-羥 基-l-KS)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-節(jié)基]_3-甲基丁基}-5-甲基-己 基)-氨基甲酸節(jié)酯(式XXIII-B化合物)(6. 8g，10mmo1)溶于甲基叔丁基醚(100mL)，5% 鈀碳(0.5g);于3個大氣壓、25t:下氫化16小時，TLC檢測原料消失。反應(yīng)液過濾，催化劑 用甲基叔丁基醚(50mL)洗滌。合并濾液，減壓濃縮，殘余物通過短硅膠柱純化后，濃縮得阿 利克倫(1)4.8g，蠟狀物，以式XXIII-B化合物計算收率為86X。所得產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)與實(shí)施 例8所得產(chǎn)物完全一致。 以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何形式上和實(shí)質(zhì)上的限 制，凡熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用以上所揭示的技 術(shù)內(nèi)容，而作出的些許更動、修飾與演變的等同變化，均為本發(fā)明的等效實(shí)施例；同時，凡依 據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)對以上實(shí)施例所作的任何等同變化的更動、修飾與演變，均仍屬于本 發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
C38H59N308
Mol. Wl: 685.89
xxm-B
權(quán)利要求
一種制備式XV所示阿利克倫中間體的方法，其特征在于該方法包括下述步驟(1)、式IX所示化合物4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯在醚類溶劑中與先后加入的異丙基氯化鎂和正丁基鋰在-25℃～20℃溫度條件下反應(yīng)，制備得式XXII所示中間體；(2)、式XIX所示化合物在惰性溶液中、溫度為-10℃～25℃條件下進(jìn)行甲磺?；磻?yīng)，制備式XX所示中間體，式中Ms為甲磺酰基；(3)、式XX所示中間體與無水溴化鋰在酮類溶劑中、溫度為35℃至溶劑回流溫度條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得式XXI所示中間體；(4)、步驟(1)中制得的式XXII所示中間體與步驟(3)中制得的式XXI所示中間體，在醚類溶劑中，有含鐵的催化劑存在下，溫度為-25℃～55℃條件下通過偶聯(lián)反應(yīng)制備式XV化合物；其中上述反應(yīng)步驟中式XV、式XIX、式XX和式XXI中的R1均為叔丁氧羰?；蚱S氧羰?；?。F2010100000573C00011.tif,F2010100000573C00012.tif,F2010100000573C00013.tif,F2010100000573C00014.tif,F2010100000573C00021.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中的醚類溶劑選自乙醚、四 氫呋喃、乙二醇二甲醚中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中的惰性溶劑為二氯甲烷 或四氫呋喃。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中的酮類溶劑選自丙酮或丁酮中的任意一種；所述取代反應(yīng)中溴化鋰用量以摩爾數(shù)計為式XIX所示化合物的1. 1 5倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(4)中醚類溶劑選自乙醚、四氫 呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種或兩種的混合物；所述含鐵催化劑選自乙酰丙酮鐵或三 氯化鐵中的一種；所述溫度為_15°C 20°C .
6. —種制備式I所示阿利克倫的方法，其特征在于所述制備式I所示阿利克倫的方 法包括權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中制備式I所示阿利克倫的方法還包 括下述步驟(a)、權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求制得的式XV化合物與式VII所示化合物在2-羥基 吡啶和三乙胺存在下，制備式XXIII所示化合物；<formula>formula see original document page 3</formula>(b)式XXIII所示化合物脫去氨基上的R、得式I所示阿利克倫；其中式XV和式XXIII中R1均為叔丁氧羰?；蚱S氧羰酰基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其特征在于所述步驟(a)中 由式XV化合物與式VII所示化合物制備式XXIII所示化合物的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其特征在于所述惰性溶劑 選自二氧六環(huán)或甲苯中的一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其特征在于所述R1為叔丁 氧羰?；鶗r，在溫度為_25°C Ot:條件下，酸作用脫去R1基，所用酸選自三氟乙酸、氯化氫 或濃硫酸中的一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備式I所示阿利克倫的方法，其特征在于所述W為芐氧 羰酰基時，在溫度為2(TC 6(TC、壓力為1至10大氣壓、鈀/碳催化劑存在下，催化加氫脫 去R1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備阿利克倫及其中間體的方法，屬于藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，本方法是將4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯與異丙基氯化鎂和正丁基鋰反應(yīng)制得式XXII化合物與式XIX化合物經(jīng)甲磺?；笈c無水溴化鋰反應(yīng)制得的式XXI化合物在醚類溶劑中有含鐵的催化劑存在下，制備得式XV所示阿利克倫中間體；式XV化合物再與式VII所示化合物制備得式XXIII所示化合物后經(jīng)脫去氨基上的R1得式I所示阿利克倫；本方法具有原料成本低、合成方法簡便、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D307/33GK101774986SQ20101000005
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日
發(fā)明者屠勇軍, 張毅, 彭靈超, 程榮德 申請人:浙江天宇藥業(yè)有限公司