專利名稱：：新型二芳基庚酸類化合物及其使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有病毒抑制活性的化學(xué)式(1)的新型二芳基庚酸類化合物，或者其藥物學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，和包含其的藥物組合物，以及其治療劑的使用。
背景技術(shù)：
：病毒引起多種疾病，尤其是，在病原性病毒中典型的一個(gè)病毒，其變成畜牧業(yè)中的問題的是禽流感病毒。禽流感病毒屬于正黏液病毒科，導(dǎo)致家禽的嚴(yán)重?fù)p害，比如母雞和火雞。禽流感病毒根據(jù)其致病性分為高致病性禽流感病毒、低致病性禽流感病毒和非致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒由世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OfficeInternationaldesEpizootics(ΟΙΕ))分為“列表A種類”和作為在韓國的傳染性家畜疾病的I型。流感病毒根據(jù)它們的細(xì)胞間質(zhì)蛋白和核殼體蛋白的抗原物質(zhì)性分為三個(gè)型，A、B和C。而且，根據(jù)血凝素(HA)的抗原結(jié)構(gòu)的不同，其幫助宿主細(xì)胞受體結(jié)合以及宿主細(xì)胞膜和病毒包膜之間的融合，導(dǎo)致病毒感染，神經(jīng)氨酸苷酸(NA)其在病毒在細(xì)胞中增殖之后從細(xì)胞出芽時(shí)起重要作用，流感病毒進(jìn)一步每個(gè)分成16個(gè)HA和9個(gè)NA亞型。理論上，144個(gè)種類的病毒亞型可通過兩個(gè)蛋白的結(jié)合存在。禽流感病毒的感染主要通過直接接觸鳥類排泄物發(fā)生，還通過水滴、水、人類的腳、飼養(yǎng)車、設(shè)備、儀器、粘附在雞蛋外表面的糞便等等。在病毒感染的癥狀中，雖然癥狀根據(jù)感染的病毒的致病性而不同，常見的有呼吸系統(tǒng)癥狀、腹瀉和產(chǎn)蛋量的快速減少。在某些情況下，頭腦部分、比如雞冠、顯示紫紺，某些時(shí)候臉部出現(xiàn)浮腫或者羽毛粘結(jié)在一起。由病毒感染導(dǎo)致的死亡率由于病毒致病性從0%到100%不定。病毒感染需要準(zhǔn)確診斷，因?yàn)槠浒Y狀與某些其它疾病的癥狀相似，比如雞新城疫、傳染性家禽呼吸氣管病、支原體感染等等。在1959-2003年期間高致病性禽流感的爆發(fā)在全球有記錄的已經(jīng)有大約23次，但大多數(shù)都是局部事件。2003年的12月在韓國爆發(fā)的H5W亞型高致病性禽流感發(fā)展到超過30個(gè)國家，包括歐洲、非洲和東南亞的大多數(shù)國家比如日本、中國、泰國、越南和印度尼西亞，從而變成全世界流行。即使已知人類不會感染禽流感，但禽流感的預(yù)防因?yàn)?997年香港的H5W的人類H5m感染的事件，1999年從人體分離的H9N2禽流感病毒和2004年加拿大的H7禽流感的人類感染事件，因而禽流感的預(yù)防成為公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)最重要的事件。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html)的報(bào)告，已確認(rèn)228個(gè)人在10個(gè)國家感染過H5m亞型禽流感，其中130個(gè)在從2003年至2006年6月20日期間死亡。在韓國，自從1996年發(fā)生的經(jīng)H9N2亞型感染的低致病性禽流感，在1999年再次發(fā)生。當(dāng)禽流感病毒爆發(fā)時(shí)，大多數(shù)國家通過殺死在爆發(fā)中感染的所有動(dòng)物作出反應(yīng)，并經(jīng)歷爆發(fā)的國家不能出口家禽產(chǎn)品。因此，禽流感病毒被認(rèn)為是阻礙家畜業(yè)發(fā)展的根本因素之一。此外，當(dāng)存在人類感染的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，損失擴(kuò)散至廣泛的行業(yè)，包括旅游業(yè)和運(yùn)輸業(yè)。最近，全球已付出相當(dāng)大的努力發(fā)展抗病毒藥。商業(yè)上可用的抗病毒藥包括拉米夫定(Iamibudine)其用于HIV(艾滋病毒)_1和乙型肝炎的治療，更昔洛韋(丙氧鳥苷(gancyclovir))是用于皰疹病毒感染的治療的丙氧鳥苷(gancyclovir)，主要用于呼吸道合胞體病毒感染的癥狀的，但緊急情況下也可用于不同病毒感染的癥狀的處理的三氮唑核苷(ribavirin)。另外，扎那米韋(zanamivir)RELENZA和奧塞米韋(oseltamivir)TAMIFLU都是為流感病毒的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑而人工合成的也都在商業(yè)上可用。然而，氨基三環(huán)癸烷(amantadine)及其類似物、金剛烷乙胺(rimantadine)的使用，用于流感病毒A的治療，受限于抗性病毒的出現(xiàn)和其副作用。最近，病毒對于奧塞米韋(oseltamivir)的耐藥性在H5W型禽流感病毒中出現(xiàn)，這樣，就迫切需要發(fā)展不同的抗病毒劑。同時(shí)，日本榿木Ulnusjaponica)是屬于樺木科(召etulaceae)的日本榿木皮(Alnus)種的落葉樹，其通常稱為日本榿木Ulnusjaponica)樹。日本榿木Ulnusjaponica)的大約30種分布于北半球和南美，日本榿木的大約9個(gè)品種分布于韓國。它生長于沼澤附近區(qū)域，它的高度大約為20m，它的莖皮是深紫褐色。它的冬芽是長橢圓形，似蛋倒置的形狀，其具有三條脊線和梗。日本榿木的葉子生長是不同，它們是卵形、蛋形或者披針狀。葉子的兩邊是有光澤的，葉緣是鋸齒形的。日本榿木的花從三月份開到四月份，是雌雄異體的，形成柔荑花。有雄性花蕊的刺苞具有雄花，每個(gè)苞葉具有3-4朵花。每朵花有四個(gè)花被和四個(gè)雄性花蕊。果實(shí)在十月份成熟，生成2-6個(gè)果實(shí)。它是長蛋形的，看起來像松果球。同時(shí)，三萜系化合物包含α-香樹精(α-amyrin)、α-乙酸香樹脂醇酯(α-amyrinacetate)、降香蔽煉乙酸酉旨(baurenolacetate)、β_香豐對精(β—amyrin)、β-乙酸香樹脂醇酯(β-amyrinacetate)、曼陀羅萜醇酮豆留乙酸酯(daturaolonegermanicolacetate)、醋酸羽扇豆醇酉旨(lupeolacetate)、Lup-20(29)-en-3-麗，οlean-18-en-3-酮、蒲公英留醇(taraxastero1)和倍半萜烯化合物包括11，13_α-脫氫葡萄糖中美菊素C(11，13-α-dehydroglucozaluzaninC)、10_a-羥基-8-脫氧葡萄Il1^f(10-a-hydroxy-8-dseoxyglucosid)>8-epideacylcynaropicrin>8-epideacy1cynaropicrinIlll1^f(8-epideacylcynaropicringlucoside)>IIIIiiI11^菊素C半萜內(nèi)酯(glucozaluzaninCixerin)、毛連菜甙B(picrisideB)等等(Μ.Tamai等人·，PlantaMed.,1989;S.Seo等人·，J.Am.Chem.Soc.,1981;Τ.Akihisa等人·，Phytochemistry,1994;W.Kisiel,Phytochemistry,1992;H.Fuchino等人”Chem.Pharm.Bull.,1995；K.Shiojima等人”Chem.Pharm.Bull.,1996；Α.Hisham等人·，Phytochemistry,1995)。韓國專利登記號為10-0721703和10-0769050的韓國專利中，本發(fā)明人證實(shí)日本榿木提取物的抗病毒活性。然而，日本榿木提取物具有限制的用途，因?yàn)樗鼈兊娜秉c(diǎn)是僅在以高濃度時(shí)才顯示它們的抗病毒活性。相應(yīng)得，本發(fā)明人做了許多努力發(fā)明天然材料，其對于正常細(xì)胞具有低毒性，并在低濃度時(shí)業(yè)顯示抑制病毒繁殖的卓越效果。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)從日本榿木中提取的三萜系化合物或者二芳基庚酸類化合物顯示抑制禽流感病毒活性的卓越效果，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新型具有卓越的抗病毒活性的二芳基庚酸類化合物，其藥物學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和前藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物包括所述的二芳基庚酸類化合物，它的異構(gòu)體、其藥物學(xué)上可接受的鹽；前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或前藥作為活性成分。本發(fā)明的另一個(gè)的目的是提供所述二芳基庚酸類化合物的用途；它的藥物學(xué)上可接受的鹽；前述任何物質(zhì)的溶劑化物化物、水合物或者前藥作為活性成分。本發(fā)明的另一個(gè)的目的是提供所述二芳基庚酸類化合物的用途；它的藥物學(xué)上可接受的鹽；前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥作為活性成分。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種如下化學(xué)式(1)新型二芳基庚酸類化合物，它的異構(gòu)體或者其藥物學(xué)上可接受的鹽；或者前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥。[化學(xué)式1]其中R是氫或羥基，Z是氫或羥基，虛線是可選的雙鍵。本發(fā)明提供一種抑制病毒活性的組合物，其包含化學(xué)式(1)的所述新型二芳基庚酸類化合物，或者它的異構(gòu)體，藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥作為活性成分。本發(fā)明的其它特征和實(shí)施方式將從以下詳細(xì)描述和所附的權(quán)利要求書中更為明確。圖1是表明從日本榿木的莖皮中獲取表現(xiàn)抗病毒活性的有機(jī)溶劑化物餾分(12B-AJ-5A,12B-AJ-5B,12B-AJ-5C和12B-AJ-OT)的方法的示意圖。圖2是表明根據(jù)本發(fā)明從12B-AJ-5C餾分中通過實(shí)施硅膠柱層析法獲取12B-AJ-7A餾分的方法的示意圖。圖3是表明根據(jù)本發(fā)明從12B-AJ-5C餾分中通過實(shí)施硅膠柱層析法獲取12B-AJ-15A的方法的示意圖。具體實(shí)施例在一方面，本發(fā)明涉及由以下化學(xué)式(1)表征的二芳基庚酸類化合物[化學(xué)式1]權(quán)利要求1.一種如下化學(xué)式(1)的抑制病毒活性的化合物，其異構(gòu)體或者其藥物學(xué)上可接受的鹽；或前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥[化學(xué)式1]其中R是氫或者羥基；Z是氫或者羥基；和虛線是可選的雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或者其藥物學(xué)上可接受的鹽；或者前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥，其特征在于，當(dāng)R是氫時(shí)，Z是氫，虛線是雙鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或者其藥物學(xué)上可接受的鹽；或者前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥，其特征在于，當(dāng)R是羥基時(shí)，Z是羥基，虛線是單鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或者其藥物學(xué)上可接受的鹽，或者前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥，其特征在于，病毒是流感病毒。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其異構(gòu)體或者藥物學(xué)上可接受的前述任何物質(zhì)的鹽；或者前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或者前藥，其特征在于，病毒是禽流感病毒。6.一種治療和/或預(yù)防由病毒感染引發(fā)的疾病的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，病毒是流感病毒。全文摘要本發(fā)明涉及具有病毒抑制活性的化學(xué)式(1)的新型二芳基庚酸類化合物；其藥物學(xué)上可接受的鹽；或水合物，前述任何物質(zhì)的溶劑化物或前藥，和包含其的藥物組合物，和其治療劑的用途。二芳基庚酸類化合物具有抑制病毒活性的卓越功效，這樣作為對抗病毒相關(guān)的疾病的治療劑是有用的。文檔編號C07C49/248GK102112427SQ200980129867公開日2011年6月29日申請日期2009年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日發(fā)明者惲胡彤,權(quán)赫俊,羅廷燦,金榮鎬申請人:Rnl生物技術(shù)株式會社