專利名稱：用于合成氨基酸的新的和有效方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備γ-氨基酸(如(士)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(1)) 及其類似物的新方法，其在強(qiáng)效抗驚厥藥普瑞巴林(S) - (+) -3-(氨甲基)-5-甲基-己酸
(2)的制備中是一種關(guān)鍵中間體。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備Y-氨基酸VI的方法，包括以下一個(gè)或多個(gè)步驟 (i)使羰基化合物I與硝基甲烷反應(yīng)以形成醇II ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法包括步驟(i)至(iii)中的兩個(gè)或三個(gè) 步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中，每個(gè)R獨(dú)立地是烷基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，每個(gè)R獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基或丁基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，每個(gè)R是甲基基團(tuán)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R'和R"通過其連接于所述羰基基 團(tuán)的原子是氫或碳。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R'和R"獨(dú)立地是氫或烷基基團(tuán)， 或R'和R"連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，R'和R"獨(dú)立地是氫或Cp6烷基基團(tuán)，或R'和R"連同它們所連接的碳原子一起形成C5_7環(huán)烷基基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，R'和R"之一是氫而另一個(gè)是異丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，R'和R"連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)己基基團(tuán)。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(i)中用堿產(chǎn)生硝基甲烷的 碳負(fù)離子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述堿不是胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述堿是氫化物、醇鹽或氫氧化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述堿是甲醇鈉。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在醚溶劑中進(jìn)行步驟(i)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述醚溶劑選自四氫呋喃、二異丙醚、叔丁基 甲醚、乙醚、或它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述醚溶劑是四氫呋喃。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(ii)的轉(zhuǎn)化包括取代醇II的羥基基團(tuán)以產(chǎn)生中間體IIIa:
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，Y是鹵素基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，Y是-Br。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(ii)的轉(zhuǎn)化包括活化醇II的羥基基團(tuán)以產(chǎn)生中間體IIIb
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z選自-S02Ra、-SO2ORa,-NO2, -C0R\ _P( = 0) (ORa) 2或-B (ORa) 2基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、鹵素、或可選取代的烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基、芳烯基或芳炔基基團(tuán)，以及其中任意兩個(gè)Ra基團(tuán)可以連同它們所連接的原子一 起形成環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自可選地被選自-F、-Cl、-Br 或-NO2中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的方法，其中，Z選自-SO2Ra、-SO2ORa或-CORa基團(tuán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，-OZ選自甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、間硝基苯 磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團(tuán)。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，Z是-CORa基團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，Z是乙?；蛉阴；鶊F(tuán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求18至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(ii)的轉(zhuǎn)化進(jìn)一步包括將 中間體IIIa或中間體IIIb轉(zhuǎn)化為中間體IV
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，通過使用CH2(CO2R)2的碳負(fù)離子來實(shí)現(xiàn)所述轉(zhuǎn)化。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，利用醇鹽堿，并且可選地連同金屬碳酸鹽一起 產(chǎn)生CH2 (CO2R) 2的碳負(fù)離子。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述醇鹽堿是甲醇鈉。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(iii)的中間體IV到γ-硝基 酸V的轉(zhuǎn)化包括水解和脫羧。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，在有水存在的條件下，利用有機(jī)酸或無機(jī)酸來 進(jìn)行所述水解和脫羧。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述無機(jī)酸是鹽酸。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(iii)的Y-硝基酸V到γ-氨 基酸VI的還原是利用催化氫化進(jìn)行的。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述氫化催化劑選自Pd/C、Pt/C或Pt02。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述氫化催化劑是Pd/C。
39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是非手性的。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是加巴噴丁。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是手性γ-氨 基酸VI的混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是外消旋混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是外消旋普瑞巴林。
44.根據(jù)權(quán)利要求41至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括拆分所述 手性Y “氨基酸VI的混合物的步驟，以提供所述Y -氨基酸VI的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集 的立體異構(gòu)體。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集 的立體異構(gòu)體是普瑞巴林。
46.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得基本上沒有內(nèi)酰胺雜質(zhì)的所述Y-氨基酸VI。
47.一種用于制備普瑞巴林或外消旋普瑞巴林的方法，包括(a)使異戊醛與硝基甲烷反應(yīng)以形成2-羥基-4-甲基-1-硝基-戊烷；(b)使2-羥基-4-甲基-1-硝基-戊烷轉(zhuǎn)化為3-硝基甲基-5-甲基-己酸；以及(c)使3-硝基甲基-5-甲基-己酸轉(zhuǎn)化為普瑞巴林或外消旋普瑞巴林。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中，在步驟(a)中用堿產(chǎn)生硝基甲烷的碳負(fù)離子。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，以催化量使用所述堿。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中，所述堿是堿金屬醇鹽或堿金屬氫氧化物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述堿是甲醇鈉。
52.根據(jù)權(quán)利要求47至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在醚溶劑中進(jìn)行步驟(a)。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述醚溶劑選自四氫呋喃、二異丙醚、叔丁基 甲醚、乙醚、或它們的混合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述醚溶劑是四氫呋喃。
55.根據(jù)權(quán)利要求47至54中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(b)包括將2-羥基-4-甲 基-1-硝基-戊烷的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)并用丙二酸二烷基酯陰離子替換所述離去基 團(tuán)，接著進(jìn)行水解和脫羧，以提供3-硝基甲基-5-甲基-己酸。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)是鹵素基團(tuán)、磺酸酯基團(tuán)或羧酸 酯基團(tuán)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)是三氟乙酸酯基團(tuán)。
58.根據(jù)權(quán)利要求55至57中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(b)包括用堿金屬醇鹽堿， 并且可選地連同堿金屬碳酸鹽一起，產(chǎn)生所述丙二酸二烷基酯陰離子。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述堿金屬醇鹽堿是甲醇鈉。
60.根據(jù)權(quán)利要求58或59所述的方法，其中，所述堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉。
61.根據(jù)權(quán)利要求55至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述丙二酸二烷基酯是丙二酸 二甲酯。
62.根據(jù)權(quán)利要求55至61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(b)包括在有水存在的條 件下利用有機(jī)酸或無機(jī)酸進(jìn)行的水解和脫羧。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述無機(jī)酸是鹽酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求47至63中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(c)包括催化氫化。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述氫化催化劑選自Pd/C、Pt/C或Pt02。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述氫化催化劑是Pd/C。
67.根據(jù)權(quán)利要求47至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得基本上沒有內(nèi)酰胺雜質(zhì)的 外消旋普瑞巴林或普瑞巴林。
68.根據(jù)權(quán)利要求47至67中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括拆分外消 旋普瑞巴林以形成普瑞巴林的步驟。
69.根據(jù)權(quán)利要求47至68中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得對(duì)映體富集或?qū)τ丑w純的 普瑞巴林。
70.通過根據(jù)權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)所述的方法制備的Y-氨基酸VI。
71.基本上沒有內(nèi)酰胺雜質(zhì)的Y-氨基酸VI
72.根據(jù)權(quán)利要求70或71所述的Y-氨基酸VI，其中，所述Y-氨基酸是對(duì)映體純或 對(duì)映體富集的。
73.通過根據(jù)權(quán)利要求47至67中任一項(xiàng)所述的方法制備的外消旋普瑞巴林。
74.通過根據(jù)權(quán)利要求47至69中任一項(xiàng)所述的方法制備的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集的 普瑞巴林。
75.基本上沒有內(nèi)酰胺雜質(zhì)的外消旋普瑞巴林。
76.基本上沒有內(nèi)酰胺雜質(zhì)的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集的普瑞巴林。
77.根據(jù)權(quán)利要求70、71或72所述的Y-氨基酸VI、或根據(jù)權(quán)利要求73或75所述的 外消旋普瑞巴林、或根據(jù)權(quán)利要求74或76所述的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集的普瑞巴林，用于 治療或預(yù)防癲癇、疼痛、神經(jīng)性疼痛、腦缺血、抑郁癥、精神病、纖維肌痛或焦慮。
78.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求70、71、72或77所述的氨基酸VI、或根據(jù) 權(quán)利要求73、75或77所述的外消旋普瑞巴林、或根據(jù)權(quán)利要求74、76或77所述的對(duì)映體 純或?qū)τ丑w富集的普瑞巴林。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防癲癇、疼痛、神經(jīng)性疼痛、腦 缺血、抑郁癥、精神病、纖維肌痛或焦慮。
80.一種用于治療或預(yù)防癲癇、疼痛、神經(jīng)性疼痛、腦缺血、抑郁癥、精神病、纖維肌痛或 焦慮的方法，所述方法包括對(duì)有需要的患者提供有治療或預(yù)防效量的根據(jù)權(quán)利要求70、71、 72或77所述的γ -氨基酸VI、或根據(jù)權(quán)利要求73、75或77所述的外消旋普瑞巴林、或根 據(jù)權(quán)利要求74、76或77所述的對(duì)映體純或?qū)τ丑w富集的普瑞巴林、或根據(jù)權(quán)利要求78或 79所述的藥物組合物。
81.2-羥基-4-甲基-1-硝基-戊烷。
82.一種式IVa的化合物
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中，R獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基或丁基基團(tuán),
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的化合物，其中，R是甲基基團(tuán)。
85.2-甲酯基-3-硝基甲基-5-甲基-己酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備γ-氨基酸如(±)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(1)及其類似物的新方法，其在強(qiáng)效抗驚厥普瑞巴林(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的制備中是一種關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07C227/04GK102112436SQ200980129448
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者維納亞克·戈雷, 達(dá)塔特雷亞·辛德, 馬赫什庫馬·加達(dá)卡爾 申請(qǐng)人:基因里克斯(英國)有限公司