專利名稱：一種合成β-氨基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成P -氨基酸的方法,屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氨基酸廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域。它是許多國(guó)外已上市或
準(zhǔn)備上市藥物的重要中間體。如Vicuron制藥公司開發(fā)的抗菌藥 Deoxynegamycin; Merck KGaA公司開發(fā)的治療胃腸道疾病的抗生素 Aspoxicillin; Merck制藥公司最新上市的治療II型糖尿病藥物Sitagliptin; Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)的抗腫瘤藥BMS-200532， NitroMed公司開發(fā)的心 臟血管藥Paclitaxel-SNO等等。
P -氨基酸的合成方法種類比較多，目前比較常見的方法有如下幾類
a. Rodionow; ( Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. ; 1945; 233)等人發(fā)現(xiàn)直
接用脂肪醛、丙二酸和氨氣乙醇溶液反應(yīng)可以一步合成P-氨基酸，但是該方 法雖然只有一步反應(yīng)，但是反應(yīng)產(chǎn)率低，后處理繁雜，提純很困難，需要采 用其他化學(xué)方法(比如采用水相氨基上Boc，在用非水溶性有機(jī)溶劑萃取)提純。
b. Anziegin; Gulewitsch; HSZPAZ; Hoppe-Seyler's Z. (Physiol. Chem. ; 158; 1926; 38.)等人發(fā)現(xiàn)利用丙酰乙酸乙酯首先和羥胺加成，得到肟，再用雷尼 鎳氫化還原得到相應(yīng)的P -氨基酸。此方法所用原料丙酰乙酸乙酯比較昂貴， 所用的還原催化劑雷尼鎳需要現(xiàn)制備，操作比較繁雜，而且不能回收所用過 的催化劑，后處理困難，對(duì)環(huán)境有較大污染。
c. Slopianka, M. ; Gossauer, A.; SYNCAV ( Synth. Conimun. ; 1981; 11; 2;
495-100.)等人發(fā)現(xiàn)異硫氰酸乙酯與脂肪族格林歷亞試劑反應(yīng)得到相應(yīng)的 ethyl N-thioacylurethanes再跟維梯西試劑反應(yīng)得到 3-(ethoxycarbonylamino) acrylic acid同系物，經(jīng)鉬催化高壓氫化得到乙 氧羰基保護(hù)的P-氨基酸，最后水解得到相應(yīng)的0-氨基酸。毫無(wú)疑問該方法 十分復(fù)雜，操作困難，所用試劑昂貴，后處理及提純困難，目標(biāo)物的產(chǎn)率極 低。
d. Ilaria Braschi (J. Org. Chem. 1994， 59， 7292-7298)等人首先通過不 同化學(xué)方法得到共軛烯酸，再利用鹽酸羥胺在強(qiáng)堿如NaOH條件下和這類共軛 烯酸發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到相應(yīng)的羥胺衍生物后，再和CbzCl反應(yīng)得到Cbz 保護(hù)的P-氨基酸。但是這種反應(yīng)目前僅限于理論研究階段，反應(yīng)過程復(fù)雜， 副產(chǎn)物難于分離，需要利用硅膠層析方法，產(chǎn)率低下，基本沒有實(shí)現(xiàn)工藝放 大的可能性。
e. 最近Michat Ne加an (Tetrahedron, 61， 2005， 8536 -8541)，等人研究發(fā) 現(xiàn)丙二酸二乙酯鈉鹽能夠和N-Boc亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，再用NH4C1水溶液處理 反應(yīng)Boc保護(hù)的氨基酸二酯，然后再利用濃鹽酸水解，得到e-氨基酸鹽酸鹽， 再用離子交換樹脂，氨水作為洗脫劑，便可以比較高產(chǎn)率方法得到游離e-氨基酸。此方法新穎，簡(jiǎn)潔，不過所用到的N-Boc亞胺合成比較復(fù)雜，反應(yīng)條 件不容易控制，最后得到的氨基酸鹽酸鹽利用離子交換樹脂處理時(shí)候操作雖 然簡(jiǎn)單，但是比較緩慢，比較費(fèi)時(shí)，而且此反應(yīng)不容易工藝放大。
f. EP1621529報(bào)道了用苯甲醛、丙二酸和醋酸銨一鍋法合成e-氨基酸的方法， 此方法簡(jiǎn)便，原料便宜易得。但此法主要適用于原料為芳香醛的反應(yīng)，當(dāng)原 料為脂肪醛時(shí)，要么反應(yīng)收率極低，要么得不到產(chǎn)物。.
綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的制備e -氨基酸的方法都存在一定的缺陷和一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種P-氨基酸的合成方法，它是將醛、丙二酸和芐胺在一鍋條
件下，通過控制反應(yīng)條件，髙產(chǎn)率獲得N-芐基P-氨基酸，N-芐基P-氨基酸在 鈀碳催化下轉(zhuǎn)化為游離e-氨基酸。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，容易 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為工業(yè)化生產(chǎn)P-氨基酸提供了一種新的方法。
本方法適合用于合成各種P -氨基酸，尤其適用于合成以現(xiàn)有文獻(xiàn)方法不能 簡(jiǎn)便制備的脂肪族P -氨基酸。
本方法反應(yīng)路線如下所示
R—CHO<formula>formula see original document page 6</formula>R代表(C1-C8)-垸基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、 (C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-雜芳基、(C4-C19)-雜芳垸基、 ((CI-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-環(huán)烷基、((CI-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、 ((CI-C8)-烷基)1-3- (C3-C18)-雜芳基； 本方法包括以下步驟
a、 醛和丙二酸，在5-10% (摩爾比)堿催化下，-5-5(TC反應(yīng)2-32小時(shí)，得
到共軛二烯酸。
b、 共軛二烯酸在35-10(TC下反應(yīng)2-32小時(shí)脫羧得到共軛烯酸。
c、 共軛烯酸和芐胺在50-13(TC下反應(yīng)5-32小時(shí)，得到N-芐基e-氨基酸d、 N-芐基P-氨基酸在1-20% (Wt%)鈀碳催化，通入氫氣，在1-5atm下反應(yīng) 3-48小時(shí)，得到游離e-氨基酸。
步驟a所述的堿為有機(jī)二級(jí)堿(包括二甲胺、二乙胺、二正丁胺、哌啶、吡 咯等等)。在堿的催化下反應(yīng)時(shí)間大大縮短，且收率有所提高。
本方法反應(yīng)步驟共4步，但步驟a、 b所得產(chǎn)物不需要純化分離便直接進(jìn)行下 一步反應(yīng)，醛、丙二酸和芐胺按l:l:l的摩爾比，以吡啶為溶劑，在一鍋條件 下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，產(chǎn)物從體系中析出，經(jīng)抽濾、洗滌便得到N-芐基 e-氨基酸，反應(yīng)后處理也十分簡(jiǎn)便。N-芐基P-氨基酸在鈀碳催化下脫芐基便 得到游離的e-氨基酸。反應(yīng)總收率一般可達(dá)到60%左右。因此本發(fā)明具有方法 簡(jiǎn)便，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的 詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基 于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。. 實(shí)施例一
3-胺基戊酸 (3-amino-pent肌oic acid)的合成
1、 將l.O mol正丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol 二乙胺；保持溫度為30。C反應(yīng)12小時(shí)，升溫到5(TC反 應(yīng)24小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到13(TC反應(yīng)8小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系 中析出，抽濾得到3-芐胺基戊酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率75%。
2、 將3-芐胺基戊酸l.Omol溶到lL甲醇和水混合體系中，加入5.0% (Wt%) 鈀/碳，通入氫氣，在latm下反應(yīng)48小時(shí)，濾掉鈀碳后，將母液蒸干得到淺黃到 白色固體，產(chǎn)率99%。實(shí)施例二
3-胺基異丁酸 (3-Amino-4-methyl-pentanoic acid)的合成
1、 將l.O mol異丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持溫度為45°(:反應(yīng)12小時(shí)，升溫到6(TC反應(yīng) 24小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到130。C反應(yīng)8小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系中 析出，抽濾得到3-芐胺基異丁酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率75%。
2、 將3-芐胺基異丁酸1.0mo1溶到比甲醇和水混合體系中，加入5.0% (Wt%) 鈀/碳，通入氫氣，在latm下反應(yīng)48小時(shí)，濾掉鈀碳后，將母液蒸干得到淺黃到 白色固體，產(chǎn)率99%。
實(shí)施例三
3-胺基己酸 (3-Amino-hexanoic acid)的合成
1、 將l.O mol正丁醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持溫度為30。C反應(yīng)12小時(shí)，升溫到5(TC反應(yīng) 24小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到130'C反應(yīng)8小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系中 析出，抽濾得到3-芐胺基己酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率73%。
2、 將3-芐胺基己酸1.0 mol溶到1L甲醇和水混合體系中，加入5.0% (Wt%) 鈀/碳，通入氫氣，在3.0 atm下反應(yīng)24小時(shí)后處理，濾掉鈀碳后，將母液蒸干 得到淺黃到白色固體，產(chǎn)率94%。
實(shí)施例四
3-氨基辛酸 (3-Amino-octanoic acid)的合成
1、將l.O mol正庚醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持溫度為5(TC反應(yīng)12小時(shí)，升溫到8(TC反應(yīng) 24小時(shí)；然后加入l. Omol芐胺，升溫到13(TC反應(yīng)12小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系中析出，袖濾得到3-芐胺基辛酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率69%。
2、將3-芐胺基辛酸l.Omol溶到1L甲醇和水混合體系中，加入5.0% (Wt%) 鈀/碳，通入氫氣，在3.0 atm下反應(yīng)24小時(shí)后處理，濾掉鈀碳后，母液蒸干得 到淺黃到白色固體，產(chǎn)率94%。 實(shí)施例五
3-胺基-5-苯基戊酸的合成
1、 將l.O mol苯丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持溫度為50。C反應(yīng)12小時(shí)，升溫到8(TC反應(yīng) 24小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到13(TC反應(yīng)12小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系中 析出，抽濾得到3-芐胺基-5-苯基戊酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率80%。
2、 將3-芐胺基-5-苯基戊酸l.Omol溶到比甲醇和水混合體系中，加入5.0% (Wt%)鈀/碳，通入氫氣，在3.0 atm下反應(yīng)24小時(shí)后處理，濾掉鈀碳后，母液
蒸干得到淺黃到白色固體，產(chǎn)率90%。 實(shí)施例六
3-氨基-4-戊炔酸(3-Amino-pent-4-ynoic acid)的合成
1、 將l.O mol丙炔醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶1L 溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持溫度為(TC反應(yīng)12小時(shí)，升溫到45'C反應(yīng)24 小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到12(TC反應(yīng)8小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系中析 出，抽濾得到3-芐胺基-4-戊炔酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率62%。
2、 將3-芐胺基-4-戊炔酸1. 0 mol溶到1L甲醇和水混合體系中，加入5. 0% (Wt%)鈀/碳，通入氫氣，在l.O atm下反應(yīng)48小時(shí)后處理，濾掉鈀碳后，母
液蒸干得到淺黃到白色固體，產(chǎn)率89%。
3-胺基丁酸 (3-Amino-butyric acid)的合成1、 將l.O mol乙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反應(yīng)燒瓶中，加入吡啶1L 溶解，在加入O. 1 mol 二乙胺；保持溫度小于22。C反應(yīng)16小時(shí)，升溫到5(TC反 應(yīng)24小時(shí)；然后加入1.0mol芐胺，升溫到130。C反應(yīng)8小時(shí)，降溫后產(chǎn)物從體系 中析出，抽濾得到3-芐胺基丁酸(淺黃到白色固體)，產(chǎn)率79%。
2、 將3-芐胺基丁酸1.0mol溶到lL甲醇和水混合體系中，加入5.(m (Wt%) 鈀/碳，通入氫氣，在latm下反應(yīng)48小時(shí)，濾掉鈀碳后，將母液蒸干得到淺黃 到白色固體，產(chǎn)率97%。
權(quán)利要求
1、一種合成β-氨基酸的方法，其特征是將醛、丙二酸和芐胺在一鍋條件下，通過控制反應(yīng)條件，高產(chǎn)率獲得N-芐基β-氨基酸，N-芐基β-氨基酸在鈀碳催化下轉(zhuǎn)化為游離β-氨基酸。所述醛的結(jié)構(gòu)通式為R——CHO所述β-氨基酸的結(jié)構(gòu)通式為R代表(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C7-C19)-芳烷基、(C4-C19)-雜芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-環(huán)烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-雜芳基。
2、 如權(quán)利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是包括以下步驟a. 醛和丙二酸，在5-10% (摩爾比)堿催化下，-5-5(TC反應(yīng)2-32小時(shí)，得 到共軛二烯酸。b. 共軛二烯酸在35-10(TC下反應(yīng)2-32小時(shí)脫羧得到共軛烯酸。c. 共軛烯酸和芐胺在50-13(TC下反應(yīng)5-32小時(shí)，得到N-芐基e-氨基酸。d. N-芐基P-氨基酸在1-20% (Wt%)鈀碳催化，通入氫氣，在1-5atm下反應(yīng) 3-48小時(shí)，得到游離P-氨基酸。
3、 如權(quán)利要求2所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是步驟a所述的堿為有 機(jī)二級(jí)堿(包括二甲胺、二乙胺、二正丁胺、哌啶、吡咯等等)。
4、 如權(quán)利要求l所述的合成P-氨基酸的方法，其特征是中間步驟產(chǎn)物不需 要純化分離便直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，醛、丙二酸和芐胺在一鍋條件下生成N-芐 基p-氨基酸。
5、 如權(quán)利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是脂肪醛、丙二酸和芐胺的摩爾比為l:l:l。
6、如權(quán)利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是合成N-節(jié)基0-氨基酸所用反應(yīng)溶劑為吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種β-氨基酸的合成方法，它是將醛、丙二酸和芐胺在一鍋條件下，通過控制反應(yīng)條件，高產(chǎn)率獲得N-芐基β-氨基酸，N-芐基β-氨基酸在鈀碳催化下轉(zhuǎn)化為游離β-氨基酸。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為工業(yè)化生產(chǎn)β-氨基酸提供了一種新的方法。
文檔編號(hào)C07C227/00GK101525299SQ20081004489
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2008年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日
發(fā)明者睿 伍, 孫紹光, 勛 胡, 鵬 郭, 黃純敬 申請(qǐng)人:愛斯特(成都)醫(yī)藥技術(shù)有限公司