專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑甲酰胺類(lèi)的制作方法
咪唑甲酰胺類(lèi)本發(fā)明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其藥物組合物、它們的使用方法和制備方法。L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并稱(chēng)為興奮性氨基酸。谷氨 酸受體由兩種主要的亞型組成配體門(mén)控的離子通道促離子型受體以及G蛋白偶聯(lián)的七個(gè) 跨膜域代謝型受體(mGluR)。該代謝型家族包括八個(gè)成員，并根據(jù)序列相似性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和 藥理學(xué)細(xì)分為三個(gè)組。I組受體(mGluI^和mGlUI 5以及它們的拼接變體)與肌醇磷酸水解 和細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)的產(chǎn)生正偶聯(lián)。II組受體(mGluR2和mGluR3)和III組受體(mGluR4， mGluR6，mGluR7和HiGluIi8)與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)，并通過(guò)間接地抑制腺苷酸環(huán)化酶活性而 調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷水平。該mGlu受體亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有獨(dú)特的表達(dá)方式，其可以用 新型選擇劑靶向。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)出版物No. WO 2004/057869 Al公開(kāi)了作為1^1111 2受體的增效劑和 CysLTl受體的拮抗劑的某些特定的乙酰苯衍生物化合物，且進(jìn)一步公開(kāi)了所述化合物可用 于治療包括抑郁、焦慮和偏頭痛的許多疾病。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No. EP 0516069公開(kāi)作為白細(xì)胞三烯B4的拮抗劑的某些特定的乙 酰苯衍生物化合物，并進(jìn)一步公開(kāi)所述化合物可用于治療變態(tài)反應(yīng)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎 癥性腸病。本發(fā)明的化合物是II組代謝型受體，尤其mGluR2受體(mGluR2)的選擇性增效劑， 尤其相對(duì)于mGluRp mGluR3、mGluR4、mGluR5和mGluR8而言。因此，它們被認(rèn)為可用于治療 與mGlUI 2受體有關(guān)的疾病，例如包括重度抑郁癥的抑郁，包括泛焦慮癥的焦慮以及與焦慮 共存的抑郁(混合性抑郁焦慮癥)，包括與泛焦慮癥共存的重度抑郁癥。因此，本發(fā)明提供了屬于mGlul的增效劑的新型化合物，因此，其被認(rèn)為可用于治 療上述疾病。這種新型化合物可以解決與上述受體有關(guān)的疾病的安全和有效治療的需要， 而不伴有副作用。本發(fā)明提供式I的化合物或其藥用鹽，
其中
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中A是
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，所述化合物為式Ia的化合物
4.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R1是C1-C5烷基。
5.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R2是三氟甲基。
6.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R3是氫。
7.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R4是C1-C3烷基。
8.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R5是氫、甲基或甲氧基。
9.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R5是氫。
10.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R4是甲基。
11.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R1是異丙基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)丙 基甲基，環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基； R2是甲基、三氟甲基或溴； A選自
13.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其為1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-輕 基-4-異丁?；?2-三氟甲基-苯氧基甲基)_芐基酰胺或其藥用鹽。
14.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其為1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-輕 基-4-異丁?；?2-三氟甲基-苯氧基甲基)-芐基酰胺。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽和藥用載體、稀 釋劑或賦型劑。
16.用于治療的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
17.用于治療抑郁的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
18.治療抑郁的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽 給藥于需要的患者。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其藥物組合物、使用它們制備用于治療與mGluR2受體有關(guān)的疾病例如抑郁和焦慮癥的方法以及制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D233/92GK102099344SQ200980127434
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者基列維奇 A., R. 梅休 D., M. 施克楊茨 J., 劉斌, 張德儀 申請(qǐng)人:伊萊利利公司