專利名稱：(1s，2r)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1S，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法和(1S，2S) _2_氟環(huán)丙烷 羧酸的制造方法。
背景技術(shù)：
(lS，2R)-2_氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法的一個(gè)實(shí)例是利用酯酶不對(duì)稱地水 解2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的四種異構(gòu)體的混合物(例如，如專利文獻(xiàn)(PTL) 1中所公開的)。 然而，PTL 1中公開的方法收率低且在選擇性方面有問題，因?yàn)樗姆N異構(gòu)體的混合物不對(duì)稱 地水解。引用列表專利文獻(xiàn)PTL 1 日本特開平10-80298號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題在這種情形下，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究以開發(fā)工業(yè)上有利的(1S， 2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法，且發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用在上述PTL 1中公開的能夠選擇性 地水解(lR，2S)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯的酶水解(IS)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯時(shí)，能 夠選擇性地水解(lS，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯，且能夠以高收率和高選擇性制造(1S， 2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸。基于該發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過還原上面 獲得的(lS，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸，能夠獲得(lS，2S)-2-氟環(huán)丙烷羧酸，且當(dāng)利用活 化的鎳-鋁合金進(jìn)行還原時(shí)，能夠以更高的收率進(jìn)行還原。解決問題的手段本發(fā)明提供了下述項(xiàng)1 9。項(xiàng)1. (lS，2R)-2_氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含利用源自洋蔥伯 克霍爾德菌的酯酶水解(is)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯。項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1的制造方法，其中所述方法包含在不對(duì)稱絡(luò)合物的存在下，使 1-氯-1-氟乙烯與重氮基乙酸酯反應(yīng)，從而獲得(is) -2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯，及利用源 自洋蔥伯克霍爾德菌的酯酶水解所述(lS)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯。項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)2的制造方法，其中所述不對(duì)稱絡(luò)合物是通過使銅化合物與光學(xué)活性 配體接觸而獲得的不對(duì)稱銅絡(luò)合物。項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)3的制造方法，其中所述光學(xué)活性配體是式(1)表示的光學(xué)活性的雙 嚼唑啉化合物
權(quán)利要求
1.(1S，2R) -2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含利用源自洋蔥伯克霍爾 德菌的酯酶水解(IS)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制造方法，其中所述方法包含在不對(duì)稱絡(luò)合物的存在下，使 1-氯-1-氟乙烯與重氮基乙酸酯反應(yīng)，從而獲得(IS) -2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯，及利用源 自洋蔥伯克霍爾德菌的酯酶水解所述(lS)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制造方法，其中所述不對(duì)稱絡(luò)合物是通過使銅化合物與光學(xué)活性 配體接觸而獲得的不對(duì)稱銅絡(luò)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制造方法，其中所述光學(xué)活性配體是式(1)表示的光學(xué)活性雙睡 唑啉化合物式中R1表示Cy烷基，可以被取代的苯基，可以被取代的芳烷基，1-萘基，或2-萘基； R2和R3相同或不同且各自表示氫原子或Cu烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的制造方法，其中所述光學(xué)活性配體是2，2-雙[2-K4Q-叔丁基 嗯唑啉]]丙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的制造方法，其中所述源自洋蔥伯克霍爾德菌的酯酶 是具有由SEQ ID NO :1或2表示的氨基酸序列的酯酶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的制造方法，其中所述源自洋蔥伯克霍爾德菌的酯酶 是具有由SEQ ID NO 1表示的氨基酸序列的酯酶。
8.(1S，2S)-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含通過權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的制造方法制造(lS，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸；及 還原所述(lS，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制造方法，其中所述還原通過如下進(jìn)行在(lS，2R)-2-氯-2-氟 環(huán)丙烷羧酸的存在下，使堿與鎳-鋁合金反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有高收率和高選擇性的(1S，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法。具體地，本發(fā)明公開了(1S，2R)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸的制造方法，其中利用源自洋蔥伯克霍爾德菌的酯酶水解(1S)-2-氯-2-氟環(huán)丙烷羧酸酯。
文檔編號(hào)C07C61/15GK102089439SQ200980127108
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
發(fā)明者三木崇, 平田紀(jì)彥, 畠山惠介 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社, 第一三共株式會(huì)社