專利名稱：制備3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種改良的用于制備3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物(國際非 專有名稱“米曲胼”)的方法。
背景技術：
已知有多種制備3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法。
首個制備3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法公開于WO 80/01068A(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) 1980. 05.四中。在該方法中，首先用甲基鹵或 硫酸二甲酯處理3(2，2-二甲基胼基)丙酸甲酯生成合適的三甲基胼鹽，通過Amberlite IRA-400(0H型)將三甲基胼鹽轉化為3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽。在乙醇中進行結晶后 獲得二水合物內鹽。
上述專利中公開的方法可以被認為是用于制備3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水 合物的常規(guī)方法。
所述方法有很多缺點強堿性離子交換樹脂在處理過程中不穩(wěn)定且被分解或氧 化；強堿性離子交換樹脂僅承受有限次的再生循環(huán)；樹脂再生需要大量溶劑、酸和堿以及 去離子水；且離子交換能力低，因此使用此方法制備32，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物 的生產成本一般很高。此方法不適合大規(guī)模生產3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽。
在碳酸酯的標準堿性水解法中，由于3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物和所 形成的無機鹽的分離問題而不能成功地獲得3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽。已知3-(2，2，2-三甲基胼)丙酸鹽形成多種復鹽，其中的一些復鹽在SU978808 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)07. 12. 1982 中有描述。
在WO 2008/028514 A(SILVA JORGE) 2008. 03. 13 中曾試圖解決上述技術問題，該 文獻公開了生產3(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法，其通過在酸性條件下利用 HC1、硫酸、磷酸等作為催化劑水解3(2，2，2_三甲基胼)丙酸酯鹵化物或3(2，2，2_三甲 基胼)丙酸酯甲基硫酸鹽，然后利用合適的無機堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或 氫氧化鎂或另一種合適的堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰或碳酸銫或者碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、碳酸氫鋰或碳酸氫銫等)進行中和，由此獲得的復鹽可以通過所發(fā)明的方法使用通過 二氧化碳或二氧化硫飽和的溶液來進行分離。
雖然WO 2008/028514 A(SILVA JORGE) 2008. 03. 13 中公開的方法可以避免在3-O，2，2-三甲基胼)丙酸鹽二水合物的制備中使用電透析，但該方法同時形成復鹽并且 必須進行復鹽分離的步驟(此時，用二氧化碳或二氧化硫飽和該溶液)。發(fā)明內容
通過使3- ，2，2-三甲基胼)丙酸甲酯甲基硫酸鹽水解生成3(2，2，2-三甲基 胼)丙酸鹽二水合物粗品；利用乙醇/水溶液混合物或異丙醇/水溶液混合物對3-O，2， 2-三甲基胼)丙酸鹽二水合物粗品進行結晶，實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的。
本發(fā)明的有利作用
以下反應路線1列出了本發(fā)明制備3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方 法。該方法具有以下優(yōu)勢
所公開的本發(fā)明的主要成就是，當在乙醇混合物中用氫氧化鈣水解3- ，2，2_三 甲基胼)丙酸甲酯甲基硫酸鹽時，獲得的硫酸鈣二水合物殘留物在水/乙醇中溶解性差，且 殘留物可以定量。由此不形成與3- ，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯的絡合物或復鹽，避免了 使用相應的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯鹵化物的主要問題。硫酸鈣二水合物殘留物通 過過濾容易除去，濾液中含有3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的粗產物。不需要進 一步的電透析。
利用氫氧化鈣制備3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物在WO 2008/028514A(SILVA JORGE) 2008. 03. 13中有提及，但其僅在說明書和權利要求書中有提 及，并且預期結果是形成復鹽且隨后可以通過用二氧化碳或二氧化硫飽和該溶液對所述復 鹽進行分離，因此本領域技術人員不能預期沒有形成復鹽且不需要利用二氧化碳或二氧化 硫飽和所述溶液。
該方法適合大量生產，而不需要專門的設備。
反應路線權利要求
1.制備式II的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法
全文摘要
本發(fā)明提供了由3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯甲基硫酸鹽制備3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物的高效的改良方法。
文檔編號C07C241/02GK102036950SQ200980118770
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權日2008年5月26日
發(fā)明者代娜·齊卡內, 馬里斯·蒂爾克斯 申請人:格林代克斯聯(lián)合股份公司