專利名稱：制造作為trpv1拮抗劑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑的方法
制造作為TRPV1拮抗劑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑的方法
相關申請
本申請要求2008年3月20日提交的美國臨時申請61/038，212的優(yōu)先權，其全文 并入本文作為參考。技術背景
本發(fā)明涉及制造可用于治療由辣椒素受體活性導致或加劇的疾病，如疼痛、膀胱 過度活動癥和尿失禁的化合物的方法。
發(fā)明背景
傷害感受器是被多種有害刺激物，包括化學、機械、熱和質(zhì)子(pH < 6)藥征激活 的初級感覺傳入(C和A δ纖維)神經(jīng)元。親脂辣椒素(vanilloid)辣椒堿(capsaicin) 經(jīng)由特異性細胞表面辣椒堿受體(作為VIi1克隆)激活初級感覺纖維。辣椒堿的皮內(nèi)給藥 以最初的燒灼感或熱感和接著長期痛覺缺失為特征。VR1受體激活的止痛部分被認為由辣 椒堿誘發(fā)的初級感覺傳入末梢脫敏介導。因此，辣椒堿的持久止痛作用促進辣椒堿類似物 作為止痛藥的臨床應用。此外capsaz印ine (—種辣椒堿受體拮抗劑)可降低動物模型中 的炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。VR1受體也局限在刺激膀胱的感覺傳入器上。辣椒堿或超強辣素 (resiniferatoxin)已表明改善注入膀胱時的失禁癥狀。
由于其可以以幾種方式激活，VR1受體已被稱作有害刺激物的“polymodal detector”。受體通道被辣椒堿和其它辣椒素激活并因此被歸類為配體門控離子通道。可 以通過競爭性VIi1受體拮抗劑capsaz印ine阻斷辣椒堿造成的VIi1受體激活。該通道也可 以被質(zhì)子激活。在適度酸性條件(PH 6-7)下，辣椒堿對該受體的親合力提高，而在小于6 的PH下，發(fā)生該通道的直接激活。此外，當膜溫度達到43°C時，該通道打開。因此，在不存 在配體的情況下，熱可直接門控該通道。辣椒堿類似物capsaz印ine(其是辣椒堿的競爭性 拮抗劑)響應辣椒堿、酸或熱阻斷該通道的激活。
該通道是非特異性陽離子導體。細胞外鈉和鈣都通過通道孔進入，以造成細胞膜 去極化。這種去極化提高神經(jīng)元可激發(fā)性，以造成動作電位觸發(fā)和有害神經(jīng)沖動傳送至脊 髓。此外，外周末梢的去極化會導致釋放炎性肽，例如但不限于物質(zhì)P和CGRP，以提高組織 的外周致敏。
最近，兩個團隊已報道了缺乏VR1受體的“敲除”小鼠。來自這些動物的感覺神經(jīng) 元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理學研究揭示了明顯不存在由有害刺激物，包括辣椒堿、熱和降低 的PH值引起的響應。這些動物沒有表現(xiàn)出行為損傷的任何明顯跡象并且在對急性無害的 熱和機械刺激的響應中沒有表現(xiàn)出與野生型小鼠的差別。該VR1G/-)小鼠也沒有表現(xiàn)出 降低的對神經(jīng)損傷誘發(fā)的機械或熱傷害感受的敏感性。但是，VR1敲除小鼠對皮內(nèi)辣椒堿的 有害作用一暴露在酷熱下(50-55°C )——不敏感，并且在角叉菜膠皮內(nèi)給藥后沒有產(chǎn)生 熱痛覺過敏。
發(fā)明概述
第一方面，本發(fā)明涉及制造式(II)的化合物或其鹽的方法，
權利要求
1.制造式(II)的化合物或其鹽的方法，
2.權利要求1的方法，其中\(zhòng)和\的至少一個是Br或Cl。
3.權利要求1的方法，其中民是烷基或氫。
4.權利要求1的方法，其中&和\的至少一個是Cl且R3是氫或甲基。
5.權利要求1的方法，其中式(I)的化合物與式(III)的化合物的反應進一步包括在 堿存在下使這些化合物反應。
6.權利要求5的方法，其中該堿選自乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸銫、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、和過量的化合物III。
7.權利要求6的方法，其中該堿是碳酸鉀。
8.制造式XXIV的化合物或其鹽的方法，
9.權利要求8的方法，其中\(zhòng)是Cl，R3是氫或甲基，且Rltl是芳基或烷基。
10.權利要求8的方法，其中Rltl是式VIII或VIIIa的基團
11.權利要求8的方法，其中第一堿是N，N-二異丙基乙胺，第二堿是磷酸三鉀；
12.權利要求8的方法，其中第一溶劑是Me-THF，第二溶劑是DME。
13.權利要求8的方法，其中鈀催化劑選自=Pd2(dba) 3、Pd2Cl2 (dba)、Pd (OAc)2, Pd (OTFA) 2、PdCl2、PdCl2 (CH3CN) 2 和 PdCl2 (PhCN) 2。
14.權利要求13的方法，其中鈀催化劑是Pd2dbii3。
15.權利要求8的方法，其中該配體選自式XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、 XXXVI、XXXVII、XXXVI11、XXXIX、XL、VII
16.權利要求15的方法，其中該配體是式VII的化合物
17.制造式XXIII或XXIIIa的化合物或其鹽的方法，,入
18.權利要求17的方法，其中該堿是磷酸三鉀。
19.權利要求17的方法，其中該溶劑是DME。
20.權利要求17的方法，其中該鈀催化劑是Pd2dbii3。
21.式XIX或XMa的化合物
22.式XX或XXa的化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了式(II)的化合物和制造該化合物的方法，其是可用于治療疼痛、炎性熱痛覺過敏、尿失禁和膀胱過度活動癥的VR1拮抗劑。
文檔編號C07D231/56GK102036969SQ200980118631
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月20日 優(yōu)先權日2008年3月20日
發(fā)明者A·R·海特, B·J·科特基, K·A·盧金, L·王, S·于 申請人:雅培制藥有限公司