專利名稱：一種低成本高純度磷霉素鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷霉素鈉的制備方法，特別涉及一種低成本高純度磷霉素鈉的制
備方法。
背景技術(shù)：
磷霉素是一種新型廣譜抗菌素，在結(jié)構(gòu)上屬于磷酸衍生物。主要用于革蘭氏陰性 和陽性細(xì)菌感染。該品于1967年由美國默沙東和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的鏈絲菌 中發(fā)現(xiàn)；1975年在西班牙首先投入工業(yè)化生產(chǎn)，之后，意大利和德國也陸續(xù)開始了工業(yè)化 生產(chǎn)。1980年明治公司的產(chǎn)品在日本上市。目前磷霉素主要有4個(gè)品種，分別是磷霉素鈉 鹽、磷霉素鈣鹽、磷霉素氨丁三醇鹽、磷霉素芐胺鹽。 磷霉素鈉鹽j丐鹽于1975年在歐洲上市；磷霉素氨丁三醇于1988年在歐洲上市； 1996年12月被美國FDA批準(zhǔn)在美國上市。歐洲和日本及東南亞使用較多的是鈉鹽和鈣鹽， 日本藥典只收載了磷霉素鈉鹽、磷霉素鈣鹽兩個(gè)品種。而在美國，則是磷霉素氨丁三醇占 優(yōu)，并且銷售狀況較好。 磷霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成的早期，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，與
其競(jìng)爭(zhēng)丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶，阻抑了粘肽合成的第一步，而且不易被細(xì)菌轉(zhuǎn)化為菌體內(nèi)
有用的物質(zhì)，是廣譜殺菌性抗菌藥。對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌，志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高
抗菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分
厭氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。 磷霉素與其他抗菌藥相比，很大不同點(diǎn)是其在體內(nèi)滲透性強(qiáng)，分布廣泛，如國外報(bào)
道了21例白內(nèi)障手術(shù)患者，每人給予4g磷霉素鈉l小時(shí)內(nèi)靜滴，分別于給藥后1，2，4，6，12
小時(shí)測(cè)定患者眼房水及血清藥物濃度，靜點(diǎn)1小時(shí)后，房水藥濃度為11. 46±2. 12mg *L-1，2
小時(shí)后達(dá)峰，濃度為14. 63±5. 54mg L-l，且在12小時(shí)內(nèi)保持在較高的藥物濃度水平。磷
霉素這一特性為機(jī)體不同部位的感染提供了用藥選擇。 磷霉素結(jié)構(gòu)在體內(nèi)穩(wěn)定不變化，滅活酶對(duì)其作用甚微，其他耐藥制機(jī)如細(xì)菌外膜 通透性改變及增加外排等，又由于本品分子小，滲透性強(qiáng)等特性，對(duì)其影響也不大。經(jīng)過深 入研究與臨床應(yīng)用，人們獲知磷霉素的體內(nèi)抗菌活性高于體外。究其原因是因?yàn)樵隗w外抗 菌活性實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，培養(yǎng)基內(nèi)的某些成分如葡萄糖和磷酸鹽可減弱它的抗菌活性所致。
磷霉素ADR發(fā)生率報(bào)道約為10% 17%，主要為輕度胃腸反應(yīng)，如惡心、納差、腹 部不適、稀便或輕度腹瀉等， 一般不影響繼續(xù)用藥，偶可發(fā)生皮疹，嗜酸粒細(xì)胞增多，轉(zhuǎn)氨酶 升高，未見血液及腎臟毒性。1998年報(bào)道首例由磷霉素引起的過敏性休克，并推測(cè)可能是由 于磷霉素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾了變態(tài)反應(yīng)而引發(fā)過敏性休克，并強(qiáng)調(diào)類似磷霉素耐受性良 好的藥物，對(duì)某些敏感的個(gè)體也有引起過敏性休克的可能性。其中，磷霉素鈉的純度對(duì)此也 有重要影響。 中國專利200310105004. 8公開了一種制備中性磷霉素鈉的方法，其步驟是以左 旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進(jìn)行游離，并于35-4(TC攪拌下進(jìn)行反應(yīng)1-2小時(shí)，然后靜置分層2-3小時(shí)，所得下層的磷霉素鈉鹽液用陽離子交換樹脂進(jìn)行交 換5-20分鐘，濾出樹脂，得到磷霉素鈉鹽溶液，加活性炭脫色，過濾，用無水乙醇析晶，得中 性磷霉素鈉。該方法的缺點(diǎn)是用離子交換樹脂對(duì)鈉鹽的濾液進(jìn)行處理，成本高，效果不是很 理想。 因此，提供一種低成本的高純度磷霉素鈉的制備方法就成為該技術(shù)領(lǐng)域急需解決 的技術(shù)問題。 本發(fā)明的目的在于提供一種低成本的高純度磷霉素鈉的制備方法。 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案達(dá)到的 —種低成本高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下
(1) 在容器中加入水和氫氧化鈉，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉溶液；
(2) 將步驟(1)所得氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)容器中，室溫下緩慢加入反應(yīng)當(dāng)量的左旋 磷霉素右旋苯乙胺，升溫至35-4(TC，攪拌1-2小時(shí)；
(3) 將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，上層為苯乙胺溶液，下層為鈉鹽溶液，分離后，將 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下層鈉鹽溶液中加入藥用炭，攪拌10-30分鐘，抽濾，收 集濾液，得鈉鹽濾液；
(4) 將無水乙醇加入反應(yīng)容器中，并將其置于冰水浴中，加入步驟(3)所得鈉鹽濾液， 離心分離，用無水乙醇洗滌，得白色晶體，減壓干燥，得白色結(jié)晶粉末。
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟(1)所得氫氧化鈉溶液的濃度為429克/ 升-467克/升。
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述冰水浴溫度控制在_5-5°C。 有益效果
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過冰水浴控制步驟(4)中結(jié)晶的溫度，可以加速磷霉素鈉的析出，從 而大幅度提高磷霉素鈉的純度，特別是將解析溫度控制在-5-51:之間，在解析速度和磷霉 素鈉的純度兩方面獲得最佳效果。本技術(shù)方案通過溫度的控制，即解決了生產(chǎn)過程中長(zhǎng)期 困擾的技術(shù)難題。與現(xiàn)有技術(shù)相比，其經(jīng)濟(jì)性顯而易見。
下面通過具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但并不意味著對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1
一種低成本的高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下
(1) 在500毫升燒杯中加入140毫升蒸餾水和60克氫氧化鈉，攪拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 將步驟(1)所得澄清透明的氫氧化鈉溶液加入1000毫升三頸瓶中，室溫下緩慢加 入200克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升溫至35t:，攪拌1小時(shí)；
(3) 將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，上層為苯乙胺溶液，下層為鈉鹽溶液，分離后，將 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下層鈉鹽溶液中加入7. 5克藥用炭，攪拌10分鐘，抽濾， 收集濾液，得鈉鹽濾液；
(4) 將5000毫升無水乙醇加入10升三頸瓶中，并將其置于-5t:冰水浴中，加入 步驟(3)所得鈉鹽濾液，離心分離，用600毫升無水乙醇分三次洗滌，得白色晶體，減壓 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得產(chǎn)品111. 6克，為白色結(jié)晶粉末1，收率85% ，比旋度-4. 2_5. 5° 。實(shí)施例2
一種低成本的高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下
(1) 在500毫升燒杯中加入180毫升蒸餾水和80克氫氧化鈉，攪拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 將步驟(1)所得澄清透明的氫氧化鈉溶液加入1000毫升三頸瓶中，室溫下緩慢加 入300克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升溫至4(TC，攪拌2小時(shí)；
(3) 將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，上層為苯乙胺溶液，下層為鈉鹽溶液，分離后，將 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下層鈉鹽溶液中加入9. 8克藥用炭，攪拌30分鐘，抽濾， 收集濾液，得鈉鹽濾液；
(4) 將5000毫升無水乙醇加入10000毫升三頸瓶中，并將其置于5t:冰水浴中，加 入步驟(3)所得鈉鹽濾液，離心分離，用600毫升無水乙醇分三次洗滌，得白色晶體，減壓 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得產(chǎn)品165. 7克，為白色結(jié)晶粉末2，收率86% ，比旋度-4. 3-5. 7° 。
實(shí)施例3
一種低成本的高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下
(1) 在500毫升燒杯中加入150毫升蒸餾水和70克氫氧化鈉，攪拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 將步驟(1)所得澄清透明的氫氧化鈉溶液加入1000毫升三頸瓶中，室溫下緩慢加 入250克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升溫至38t:，攪拌1. 5小時(shí)；
(3) 將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，上層為苯乙胺溶液，下層為鈉鹽溶液，分離后，將 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下層鈉鹽溶液中加入8. 5克藥用炭，攪拌20分鐘，抽濾， 收集濾液，得鈉鹽濾液；
(4) 將5000毫升無水乙醇加入10000毫升三頸瓶中，并將其置于ot:冰水浴中，加 入步驟(3)所得鈉鹽濾液，離心分離，用600毫升無水乙醇分三次洗滌，得白色晶體，減壓 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得產(chǎn)品132. 6克，為白色結(jié)晶粉末3，收率84% ，比旋度-4. 2-5. 6° 。
產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)取實(shí)施例1-3所得產(chǎn)品各0. 2g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水100ml 與鄰苯二甲酸氫鉀緩沖液(p朋.4) 50ml，精密加入0. 005mol/L高碘酸鈉溶液10ml，搖勻，密 塞，于25t:避光放置90分鐘，加入10%碘化鉀溶液10ml，密塞，避光放置2分鐘后，用硫代 硫酸鈉滴定液(0.01mol/L)滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液lml，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并 將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml硫代硫酸鈉滴定液(0. Olmol/L)相當(dāng)于0. 5001mg 的。3117化205 ，含二醇物依次為0. 05%， 0. 09%， 0. 10%。
結(jié)果表明本發(fā)明的方法巧秒地通過控制溫度條件制備磷霉素鈉，省略了用離子交換 樹脂處理的步驟，制備成本大大降低，同時(shí)其制備純度也不受影響，解決了生產(chǎn)過程中長(zhǎng)期 困擾的技術(shù)難題。
權(quán)利要求
一種低成本高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下(1)在容器中加入水和氫氧化鈉，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉溶液；(2)將步驟(1)所得氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)容器中，室溫下緩慢加入反應(yīng)當(dāng)量的左旋磷霉索右旋苯乙胺，升溫至35-40℃，攪拌1-2小時(shí)，得反應(yīng)液；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，上層為苯乙胺溶液，下層為鈉鹽溶液，分離后，將所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下層鈉鹽溶液中加入藥用炭，攪拌10-30分鐘，抽濾，收集濾液，得鈉鹽濾液；(4)將無水乙醇加入反應(yīng)容器中，并將其置于冰水浴中，加入步驟(3)所得鈉鹽濾液，離心分離，用無水乙醇洗滌，得白色晶體，減壓干燥，得白色結(jié)晶粉末。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的低成本高純度磷霉素鈉的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)所得氫氧化鈉溶液的濃度為429克/升-467克/升。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的低成本高純度磷霉素鈉的制備方法，其特征在于所述冰水 浴溫度控制在-5-5 °C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種低成本高純度磷霉素鈉的制備方法，其步驟如下(1)在容器中加入水和氫氧化鈉，攪拌至全部溶解；(2)將步驟(1)所得氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)容器中，室溫下緩慢加入左旋磷霉素右旋苯乙胺，升溫至35-40℃，攪拌1-2小時(shí)；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液靜置分層，將所得苯乙胺溶液收集回收，在所得下層鈉鹽溶液中加入藥用炭，攪拌10-30分鐘，抽濾，收集濾液，得鈉鹽濾液；(4)將無水乙醇加入反應(yīng)容器中，并將其置于冰水浴中，加入步驟(3)所得鈉鹽濾液，離心分離，用無水乙醇洗滌，得白色晶體，減壓干燥，得白色結(jié)晶粉末。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過冰水浴控制步驟(4)中結(jié)晶的溫度，可以加速磷霉素鈉的析出，從而大幅度提高磷霉素鈉的純度。與現(xiàn)有技術(shù)相比，其經(jīng)濟(jì)性顯而易見。
文檔編號(hào)C07F9/00GK101759721SQ200910217448
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者劉春鳳, 范寧 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司