專利名稱：作為激酶抑制劑的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物、包含這些化合物的藥物、其作為或 用于制備藥物的應(yīng)用，特別是作為蛋白激酶如c-abl、 Flt-3、 KDR、 c-Src、 c-kit， FGFR-1、 c-Raf、b-Raf、 cdk-l、 Ins-R、 Tek、 KDR和/或RET激酶和/或其突變形式的抑制劑的應(yīng)用、 和/或用于治療由蛋白激酶活性介導(dǎo)的情況、病癥或疾病狀態(tài)和/或增殖性疾病的應(yīng)用、包 括施用所述化合物的治療方法，尤其是治療和預(yù)防性處置方法、用于制備所述化合物的方 法和用于其合成的新型中間體以及部分步驟。
背景技術(shù)：
已經(jīng)對(duì)某些用作治療例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的P38激酶抑制劑的稠合雜芳基衍生
物進(jìn)行了描述，見(jiàn)WO 2004/010995。所述申請(qǐng)的焦點(diǎn)在于環(huán)丙基取代的衍生物。 由于存在許多蛋白激酶和許多增殖性疾病以及與蛋白激酶有關(guān)的其它疾病，所以
一直需要提供可用作蛋白激酶抑制劑并且因此可用于治療這些與PTK(蛋白酪氨酸激酶)
有關(guān)的疾病的新類型的化合物。所需要的是在藥學(xué)上有利的新類型的PTK抑制化合物。 現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，用(進(jìn)一步被取代或未被取代的)三氟甲基苯基部分代替
環(huán)丙基部分的化合物至少對(duì)一種或多種下述激酶，尤其是那些優(yōu)選提及的激酶有活性，優(yōu)
選地具有選擇性活性。因此，該殘基可用作設(shè)計(jì)有效的激酶抑制劑的基礎(chǔ)。此外，其還表現(xiàn)
出有利的藥用性質(zhì)。 本發(fā)明的一般描述 現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)所述的新類型的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物，尤其 是下面所述的化合物對(duì)特定類型或特定種類或特定組的激酶表現(xiàn)出抑制作用，尤其是對(duì) c-Ab 1 、Bcr-Ab 1 、 c-Kit、 c-Raf 、Flt-l、Flt-3、 PDGFR-激酶、c-Src、FGF-R1 、 FGF-R2、FGF-R3、 FGF-R4、酪蛋白激酶(CK-1、 CK-2、 G-CK) 、 Pak、 ALK、 ZAP70、 Jakl、 Jak2、 Axl、 Cdkl、 cdk4、 cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰島素受體激酶、Tie-2或激酶的組成活化突變(活化激酶)如 Bcr-Abl、 c-Kit、 c-Raf、 Flt-3、 FGF-R3、 PDGF-受體和/或Met的組成活化突變中的一種 或多種表現(xiàn)出抑制作用。其尤其優(yōu)選地對(duì)c-abl、 c-kit、 FGFR(例如FGFR-1) 、 Ins-R、 Tek、 HER-l，更優(yōu)選地對(duì)c-Src、Tie/Tek、KDR激酶、c-Abl、c-Raf、b-Raf、RET-受體激酶或Ephrin 受體激酶表現(xiàn)出抑制作用；或者對(duì)這些激酶中任何一種或多種的突變形式(例如Bcr-Abl、 RET/MEN2A、 RET/MEN2B、 RET/PTC1-9或b-raf (V599E))表現(xiàn)出抑制作用。
由于這些活性，所述的化合物可用于治療尤其是與該類激酶(尤其是上述那些激 酶并且最優(yōu)選地是那些優(yōu)選提及的激酶)的異?；蜻^(guò)度活性有關(guān)的疾病。
發(fā)明詳述
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本發(fā)明特別是涉及式I的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物或當(dāng)存在一個(gè)或多個(gè)
成鹽基團(tuán)時(shí)該化合物的鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)，
(I) 其中 &是氫或-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基或者R6和R7和其與之結(jié)合的氮一起形成一種5-至7-元雜環(huán)，其中另外的環(huán)原子選自碳和0、 1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且該環(huán)未被取代或者，如果存在另外的氮環(huán)原子的話，則在該氮上未被取代或者被烷基取代； R2是氫或-CH2_N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基或者R6和R7和其與之結(jié)合的氮一起形成一種5-至7-元雜環(huán)，其中另外的環(huán)原子選自碳和0、 1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且該環(huán)未被取代或者，如果存在另外的氮環(huán)原子的話，則在該氮上未被取代或者被烷基取代； 條件是&和R2中至少一個(gè)是氫；
R3是鹵素或C「C廠烷基；
R4是選自下列的二環(huán)雜環(huán)基
<formula>formula see original document page 8</formula> 其中 X是CH、 N或C_NH2 ; Y是CH或N; 條件是X和Y不能同時(shí)都是N; R5是氫、C「C廠烷基或未被取代或被取代的苯基； A是-C ( = 0) -NH-(其_NH_被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上)或者-NH-C (=
0) _ (其-C ( = 0)-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上)； Z是CH或N;且 Q是-S-或-CH = CH-。 本發(fā)明還涉及一種治療激酶依賴性疾病和/或增殖性疾病的方法，其包括給溫血?jiǎng)游?，尤其是人施用式I的化合物，并且還涉及式I化合物的應(yīng)用，尤其是用于治療激酶依賴性疾病或病癥的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含式I化合物的藥物制劑，尤其是用于治療激酶 依賴性疾病或病癥的藥物制劑、制備式I化合物的方法、以及用于其制備的新型起始材料 和中間體。本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于治療激酶依賴性疾病的藥物制劑中的應(yīng) 用。 除非特別說(shuō)明，否則在本公開(kāi)物的上下文中，所用的一般術(shù)語(yǔ)或符號(hào)具有下面的 含義 在使用與一個(gè)鍵垂直的波浪線的各情況中，該波浪線表示該給定部分與相應(yīng)分子 的剩余部分相結(jié)合的鍵。 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"或"C「C廠"定義了一種具有高至并包括最多7個(gè)，尤其是高至并包括 最多4個(gè)碳原子的部分，所述的部分是支鏈或直鏈的。例如，低級(jí)或C「C「烷基是正_戊 基、正_己基或正_庚基或者優(yōu)選地是C「C廠烷基，尤其是甲基、乙基、正_丙基、仲_丙基、 正_ 丁基、異丁基、仲_ 丁基、叔_ 丁基。 未被取代或被取代的苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基 所取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自任何一個(gè)或多個(gè)下面的官能團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、被 取代的低級(jí)烷基，如鹵代低級(jí)烷基例如三氟甲基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷酰基、低級(jí) 烷氧基、羥基、被醚化的或被酯化的羥基、氨基、單_或二取代的氨基，如單_或二 _低級(jí)烷 基氨基、氨基低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；被?；脒基、硝基、氰基、氰基_低級(jí)烷基、羧基、被酯 化的羧基，尤其是低級(jí)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正_丙氧基羰基或異_丙氧基羰基、 低級(jí)烷?；?、苯甲?；被柞；?、N-單-或N， N- 二取代的氨基甲?；?，如N-單-或N， N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基或N-單-或N，N-二-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；㈦呋?、胍 基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、磺酰氨基、苯磺酰氨基、砜基(sulfono)、苯基、苯基_低 級(jí)烷基，如芐基、苯氧基、苯基_低級(jí)烷氧基，如芐氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷 基-苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基、烷基苯基亞磺 ?；⒌图?jí)鏈烷磺?；?、苯基磺?；?、苯基_低級(jí)烷基磺酰基、烷基苯基磺?；?、卣素_低級(jí) 烷基巰基、鹵素-低級(jí)烷基磺?；缛谆酋；?、二羥硼基(-B(啦》、結(jié)合在環(huán)的相鄰 C-原子上的低級(jí)亞烷基二氧基，如亞甲二氧基、膦?；?_P( = 0) (0H)》、羥基-低級(jí)烷氧基 磷酰基或二 _低級(jí)烷氧基磷?；⒒騙NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且獨(dú)立地是H ; 低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或者Ra和Rb與N原子一起形成一種包含l-4個(gè)氮、氧 或硫原子的3-至8-元雜環(huán)(例如哌嗪基、低級(jí)烷基_哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌 啶-1-基、嗎啉基、咪唑啉基)。 烷基優(yōu)選地具有1至12個(gè)碳原子或者尤其是具有最多7個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1至 5并包括5個(gè)碳原子，并且是直鏈或支鏈的；優(yōu)選地是上面所定義的低級(jí)烷基。
鹵代或鹵素優(yōu)選地是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選地是氟、氯或溴。 鹽尤其是式I化合物可藥用的鹽。在存在成鹽基團(tuán)如堿性或酸性基團(tuán)的情況中可 以形成鹽，其中所述的鹽可以以至少部分解離的形式存在，例如存在于pH為4至10的水溶 液中，或者尤其是可以以固體形式被分離出來(lái)。 所述的鹽可以是例如酸加成鹽形式，優(yōu)選具有堿性氮原子的式I的化合物與有機(jī) 酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無(wú)機(jī)酸有例如氫卣酸，如鹽酸、硫酸、或磷 酸。適宜的有機(jī)酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天門冬氨酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、苯甲酸、甲
磺酸或乙磺酸、乙烷_(kāi)1，2- 二磺酸、苯磺酸、2_萘磺酸、1，5_萘-二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺
酸、N-甲基_、 N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其他有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。 在存在荷負(fù)電基團(tuán)，如羧基或磺基的情況下，其還可以與堿形成鹽，例如金屬或銨
鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適宜的有機(jī)胺形成的銨
鹽，所述的適宜的有機(jī)胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺、或者雜環(huán)堿例如
N-乙基-哌啶或N， N' _ 二甲基哌嗪。 當(dāng)在同一分子中存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時(shí)，式I的化合物還可以形成內(nèi)鹽。
對(duì)于分離或純化目的而言，還可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。 對(duì)于治療應(yīng)用而言，僅使用可藥用的鹽或游離化合物(在適用的情況中被包含在藥物制劑 中)，并且因此，優(yōu)選可藥用的鹽和游離化合物。 由于游離形式的化合物與其鹽形式的化合物(包括那些可用作中間體的鹽，例
如所述化合物或其鹽的純化或鑒定中的中間體)之間的緊密聯(lián)系，在上下文中涉及"化合
物"，尤其是式I化合物的任何情況中，在適宜和方便的情況下并且如果沒(méi)有特別提及的話，
都應(yīng)被理解為還涉及其一種或多種鹽或游離化合物以及其一種或多種鹽的混合物。 在化合物、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等使用復(fù)數(shù)形式的情況中，也涉及單數(shù)的化合
物、鹽、藥物制劑、疾病等，并且反之亦然。 式I的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且可用于治療激酶依賴性疾病，例如， 可用作治療一種或多種增殖性疾病的藥物。 術(shù)語(yǔ)"治療"或"療法"(尤其是酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病或病癥的"治療"或 "療法")指的是所述疾病，尤其是下述疾病的預(yù)防性或優(yōu)選治療性(非限制性地包括減輕、 治愈、緩解癥狀、減少癥狀、激酶調(diào)節(jié)和/或激酶抑制性)處置。 在后面或上面提及術(shù)語(yǔ)"應(yīng)用"(作為動(dòng)詞或名詞)(涉及式I化合物或其可藥用 鹽的應(yīng)用)的情況中，如果適宜和方便并且沒(méi)有另外說(shuō)明的話，(如果在上下文中沒(méi)有作出 不同的表述，則)其分別包括本發(fā)明下面實(shí)施方案中的任何一種或多種(如果沒(méi)有另外說(shuō) 明的話)用于治療蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激酶)依賴性疾病的應(yīng)用、用于制備治療 蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物的應(yīng)用、用一種或多種式I的化合物來(lái)治療蛋白激酶依 賴性和/或增殖性疾病的應(yīng)用方法、用于治療蛋白激酶依賴性疾病的包含一種或多種式I 化合物的藥物制劑、和用于治療蛋白激酶依賴性疾病的一種或多種式I的化合物。被治療 并因此對(duì)于式I化合物的應(yīng)用而言是優(yōu)選的疾病選自下述蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激 酶)依賴性("依賴性"不僅指"唯一性依賴"，而且還指"基于")疾病，尤其是下述增殖性 疾病，更尤其是依賴于c-Abl、 Bcr-Abl、 c-Kit、 c-Raf、 Flt-l、 Flt-3、 PDGFR-激酶、c-Src、 FGF-R1、 FGF-R2、 FGF-R3、 FGF-R4、酪蛋白激酶(CK-1、 CK-2、 G-CK) 、 Pak、 ALK、 ZAP70、 Jakl、 Jak2、 Axl、 Cdkl、 cdk4、 cdk5、 Met、 FAK、 Pyk2、 Syk、胰島素受體激酶、Tie_2或激酶的組成活 化突變(活化激酶)，如Bcr-Abl 、 c-Kit、 c-Raf 、 b-Raf 、 Flt-3、 FGF-R3、 PDGF-受體和/或 Met的組成活化突變(在下文被稱為"所述的激酶")并且更尤其是依賴于c-Raf 、 b-Raf 、 c-src、c-Abl、Tie/Tek并且最尤其是依賴于KDR、RET-受體激酶、和/或Ephrin受體激酶、 或任何一種或多種這些激酶的突變型中的一種或多種的這些和其他疾病中的任何一種和 多種，因此，式I的化合物可用于治療激酶依賴性疾病，尤其是一種或多種依賴于上述和下述激酶的疾病，其中(尤其是在異常高度表達(dá)、被組成活化和/或突變激酶的情況中)，所述激酶依賴性疾病或疾病依賴于所述激酶途徑的活性或者兩種或多種所述激酶的任何組合。
在提及激酶依賴性疾病或病癥的情況中，其優(yōu)選地指的是c-Abl、 c-kit、FGFR(例如FGFR-1) 、 c-Raf 、 b-Raf 、 c-Src、 Tie/Tek、 c-abl并且最優(yōu)選地是KDR、 RET-受體激酶和/或Ephrin受體激酶中任何一種或多種的受體激酶依賴性疾病或病癥或在上和/或下文所述激酶更廣泛的意義上而言，還指依賴于這些激酶中任何一種或多種的突變形式的疾病或病癥。 式I的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且可用于治療蛋白激酶依賴性疾病，例如，可用作用于治療增殖性疾病的藥物。 在下面典型的試驗(yàn)系統(tǒng)實(shí)例的描述中，下面的縮寫(xiě)具有下面的含義DMS0 =二甲基亞砜；DTT =二硫蘇糖醇；EDTA =乙二胺四乙酸；MOI =感染復(fù)數(shù)；PMSF =對(duì)_甲苯磺酰氟；Tris =三(羥基甲基)氨基甲烷。如果沒(méi)有另外說(shuō)明，則"抑制劑"是指進(jìn)行試驗(yàn)的式I的化合物。 可以如下那樣證明本發(fā)明化合物作為KDR蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑的效力可以用細(xì)胞，例如被轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞來(lái)證明對(duì)VEGF-誘導(dǎo)的受體自磷酸化作用的抑制，所述的細(xì)胞永久性表達(dá)人VEGF-R2受體(KDR)，將其接種在位于6孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(含有10%胎牛血清=FCS)中并將其在37°〇下在5% 0)2下培養(yǎng)至其表現(xiàn)出80%的融合率。然后，將進(jìn)行試驗(yàn)的化合物用培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含有O. 1%牛血清白蛋白)稀釋并將其加入到所述的細(xì)胞中。對(duì)照包含不含試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基。在將其在37t:下培養(yǎng)2小時(shí)后，向其中加入重組的VEGF ;最終的VEGF濃度為20ng/ml。在將其在37。C下再培養(yǎng)5分鐘后，將這些細(xì)胞用冰冷的PBS (磷酸鹽-緩沖的鹽水)洗滌兩次并立即在每孔中用100 iU溶胞緩沖液對(duì)其進(jìn)行溶解。然后，將該溶解產(chǎn)物離心以除去細(xì)胞核并用商業(yè)蛋白測(cè)定(BIORAD)對(duì)上清液中的蛋白濃度進(jìn)行測(cè)定。然后，將該溶解產(chǎn)物立即使用，或者，如果需要的話，將其儲(chǔ)存在-2(TC下。用這種方案，可以發(fā)現(xiàn)式I的化合物抑制KDR的IC5。值范圍為0. 005-20 ii M，優(yōu)選地為0. 005至20線更優(yōu)選地為0. 005至0. 5 y M。
可以如下所述測(cè)量RET的抑制用桿狀病毒供體載體pFB-GSTX3來(lái)產(chǎn)生表達(dá)人RET-Men2A (其相當(dāng)于RET的野生型激酶結(jié)構(gòu)域(wtRET))和RET-Men2B (其與wtRET的不同之處在于活化環(huán)M918T中的活化突變)的胞質(zhì)內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的氨基酸結(jié)構(gòu)域658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0)的重組桿狀病毒(D. S. Acton等人，Oncogene 19，3121(2000))。通過(guò)由質(zhì)粒pBABEpuro RET-Men2A和pBABEpuro RET-Men2B進(jìn)行PCR來(lái)擴(kuò)增wtRET和RET-Men2B的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的編碼序列。通過(guò)用Sail和Kpnl消化來(lái)制備可與連接相容的擴(kuò)增的DNA片段和pFB-GSTX3載體。這些DNA片段的連接分別產(chǎn)生了桿狀病毒供體質(zhì)粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。 病毒的產(chǎn)生將包含激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)移載體轉(zhuǎn)染到DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)中并將其涂覆到選擇性瓊脂平板上。不含插入到病毒基因組(細(xì)菌所攜帶的)中的融合序列的菌落是藍(lán)色的。收集單個(gè)的白色菌落并用標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒純化操作從所述的細(xì)菌中分離出病毒DNA(桿粒)。然后，將Sf9細(xì)胞或Sf2 l(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type CultureCollection))細(xì)胞在具有所述病毒DNA的25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑轉(zhuǎn)染。
Sf9細(xì)胞中小規(guī)模蛋白表達(dá)的測(cè)定由被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物收集包含病毒的培養(yǎng)
11基并且用其來(lái)進(jìn)行感染以增加其滴度。用轉(zhuǎn)染兩輪后獲得的包含病毒的培養(yǎng)基來(lái)進(jìn)行大規(guī)模蛋白表達(dá)。對(duì)于大規(guī)模蛋白表達(dá)而言，用5Xl(f個(gè)細(xì)胞/板的數(shù)量對(duì)100cm2的圓形組織培養(yǎng)板進(jìn)行接種并用lml包含病毒的培養(yǎng)基(約5M0Is)來(lái)對(duì)其進(jìn)行感染。在3天后，將這些細(xì)胞從所述的板上剝離下來(lái)并將其在500rpm下離心5分鐘。將得自10-20個(gè)100cm2板的細(xì)胞沉淀重新懸浮于50ml冰冷的溶胞緩沖液(25mM tris-HCl， pH7. 5， 2mM EDTA，1%NP-40, lmM DTT， lmM PMSF)中。將這些細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘，然后將其在5， OOOrpms下離心20分鐘。 GST-標(biāo)記的蛋白的純化將離心的細(xì)胞溶解產(chǎn)物置于2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上并將其用10mL 25mM tris-HCl， pH 7. 5、2mMEDTA、lmM DTT、200mM NaCl洗滌3次。然后將GST-標(biāo)記的蛋白用25mM Tris-HCl， pH 7. 5、 10mM還原型谷胱甘肽、100mMNaCl、lmMDTT、10X甘油洗脫10次，每次lmL，并于-7(TC存放。 酶活性的測(cè)量以30 iil的終體積(包含15ng GSTitRET或GST_RET_Men2B蛋白、20mM tris-HCl， pH 7.5、lmM MnCl、 10mMMgCl2、lmM DTT、3iig/mL聚(Glu.Tyr)4 : 1、1 % DMS0、2. OiiM ATP( y-[33P]-ATP 0. lyCi))來(lái)進(jìn)行使用純化的GSTitRET或GST-RET-Men2B蛋白的酪氨酸蛋白激酶試驗(yàn)。在有或無(wú)抑制劑的存在下，通過(guò)測(cè)定自[y 33P] ATP摻入進(jìn)聚(Glu， Tyr) 4 : 1中的33P分析活性。將所述的試驗(yàn)在96-孔板中在環(huán)境溫度下在下述條件下進(jìn)行15分鐘，然后通過(guò)加入20iU 125mM EDTA來(lái)終止該試驗(yàn)。隨后，將40 ii 1該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了 5分鐘、用水洗滌、然后用0. 5% H3P04浸泡5分鐘并被安裝在斷開(kāi)真空源的真空岐管上的Immobilon-PVDF膜(微孔)上。在點(diǎn)上所有的樣品后，連接真空并用200iU 0.5%113 04對(duì)各孔進(jìn)行清洗。取下這些膜并將其在振蕩器上用1. 0% H3P04洗滌4次，用乙醇洗滌一次。將其在室溫下干燥，安裝在PackardTopCount 96-孔框架上并加入10 p 1/孔MicroscintTM(Packard)后對(duì)這些膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。通過(guò)對(duì)4種不同濃度(通常為0.01、0. 1、1和10iiM)下一式兩份的各化合物的抑制百分比進(jìn)行線性回歸分析來(lái)計(jì)算IC5。值。蛋白激酶活性的一個(gè)單位定義為于37t:時(shí)每分鐘每mg蛋白自[y33P]ATP向底物蛋白轉(zhuǎn)移lnmole的33p。
IC50計(jì)算 輸入3X4iU在Immobilon膜上被終止的試驗(yàn)，未洗滌。
背景(3個(gè)孔)用H20代替酶進(jìn)行試驗(yàn)。
陽(yáng)性對(duì)照(4個(gè)孔)用3%匿SO代替化合物。
浴對(duì)照(l個(gè)孔)無(wú)反應(yīng)混合物。 IC5。值是通過(guò)對(duì)4種濃度(通常為從10 i！ M開(kāi)始的3-或10-倍稀釋系列)下各化合物的抑制百分比進(jìn)行對(duì)數(shù)回歸分析來(lái)進(jìn)行計(jì)算的。在各實(shí)驗(yàn)中，用參照化合物的實(shí)際抑制以參考抑制劑的平均值為基礎(chǔ)來(lái)將ICs。值歸一化 歸一化的IC5。=測(cè)量的IC5。平均參考IC5。/測(cè)量的參考IC5。實(shí)例在實(shí)驗(yàn)中的參考抑制劑為0. 4 ii M，平均為0. 3 ii M ; 在試驗(yàn)中的試驗(yàn)化合物為1. 0 ii M，歸一化0. 3/0. 4 = 0. 75 ii M。 例如，用星形孢菌素或合成的星形孢菌素衍生物作為參考化合物。用這種方案，發(fā)現(xiàn)式I的化合物在對(duì)RET的抑制中表現(xiàn)出0. 001-10 ii M，優(yōu)選地為0. 01-1 y M的IC5。值。
式I的化合物還抑制了其他酪氨酸蛋白激酶如尤其是c-Src激酶、c_Kit和/或
12FGFR;這些激酶都參與包括人細(xì)胞在內(nèi)的動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化。在 Andrejauskas-Buchdunger等人，Cancer Res. 52,5353-8(1992)中描述了一種適宜的試驗(yàn)。 用這種試驗(yàn)系統(tǒng)，式I的化合物在對(duì)c-Src的抑制中表現(xiàn)出0. 005至100 y M，通常為0. 01 至5 ii M的IC5。值。式I的化合物在對(duì)c-kit的抑制中也表現(xiàn)出0. 01至5 ii M，通常為0. 005 至5iiM的ICs。值。 可以如下那樣測(cè)定對(duì)Tek的抑制作用這些激酶的表達(dá)、純化和試驗(yàn)方法是已知 的。Fabbro等人，Pharmacol. Ther. 82 (2-3) 293-301 (1999)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用EcoRV和EcoRI 將得自pAcGl載體(Pharmingen)的谷胱甘肽S_轉(zhuǎn)移酶(GST)基因切除下來(lái)并將其插入到 產(chǎn)生具有衍生自pAcGl融合載體(FBGO)的N-末端克隆位點(diǎn)的5530bp載體的Fast-Bac桿 狀病毒載體(GIBCO)的克隆部位中。其C-末端克隆部位可以是所用N-末端克隆部位下游 的任何克隆部位(得自Fast-Bac載體)。N_末端GST-融合的(pAcGl， Pharmingen) KDR或 Tek激酶結(jié)構(gòu)域得自ProQinase， Freiburg，德國(guó)。通過(guò)EcoRI切除和連接到EcoRI消化的 FBG1中而將Tek重新克隆到FBG 1載體中(FBG1-Tek)。通過(guò)PCR分別從人子宮和人骨髓 cDNA庫(kù)(Clontech)擴(kuò)增c-Kit(aa 544-976)和c-Fms (aa 538-972)的整個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的 編碼序列。通過(guò)將其以BamHI-EcoRI插入物的形式克隆到FBG 1中而將該擴(kuò)增的DNA片段 融合到GST中，從而得到FBG 1-c-Kit和FBG l-c-Fms。通過(guò)EcoRI切除和連接到EcoRI消 化的FBGO (FBG-Tie2/Tek)中而將Tek重新克隆到FBGO轉(zhuǎn)移載體中。FGFR-1和c-met激酶 結(jié)構(gòu)域得自由人A431細(xì)胞進(jìn)行的PCR。 N-末端引物包含一種懸垂的EcoRI部位，而C_末端 引物包含一種有助于向轉(zhuǎn)移載體內(nèi)克隆的Xhol部位。在將PCR片段和FBGO都消化后，將 裂解產(chǎn)物用凝膠進(jìn)行純化并將其連接到一起從而形成激酶構(gòu)建體(FBG-Met， FBG-FGFR-1)。
根據(jù)GIBCO所提供的方案來(lái)制備用于所述激酶的病毒。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將包含激酶結(jié) 構(gòu)域的轉(zhuǎn)移載體轉(zhuǎn)染到DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)中，將其涂覆到包含推薦濃度的Blue-Gal、 IPTG、卡那霉素、四環(huán)素和慶大霉素的瓊脂板上。不含插入到病毒基因組(細(xì)菌所攜帶的) 中的融合序列的菌落是藍(lán)色的。通常收集單個(gè)的白色菌落并用標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)粒微型制備操作 (plasmidmini pr印procedure)從細(xì)菌中分離出病毒DNA(桿粒)。然后，將Sf9細(xì)胞或High Five細(xì)胞(GIBCO)在具有所述病毒DNA的25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑和Bac-to-Bac 試劑盒(GIBCO)所提供的方案進(jìn)行轉(zhuǎn)染。由被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物收集包含病毒的培養(yǎng)基并 用其來(lái)進(jìn)行感染以增加其滴度。用感染兩輪后獲得的包含病毒的培養(yǎng)基來(lái)進(jìn)行大規(guī)模蛋白 表達(dá)。對(duì)于大規(guī)模蛋白表達(dá)而言，用5Xl(f個(gè)細(xì)胞/板的數(shù)量對(duì)100cm2的圓形組織培養(yǎng)板 進(jìn)行接種并用1ml包含病毒的培養(yǎng)基(約5M0Is)來(lái)對(duì)其進(jìn)行感染。在3天后，將細(xì)胞從板 上剝離下來(lái)并將其在500rpm下離心5分鐘。將得自10-20個(gè)100cm2板的細(xì)胞沉淀重新懸 浮于50ml冰冷的溶胞緩沖液(25mMTris-HCl， pH 7.5，2mM EDTA， 1 % NP_40， lmM DTT， lmM PMSF)中。將這些細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘，然后將其在5000rpms下離心20分鐘。將上清 液置于2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱上并用10mL 25mM tris-HCl， pH7. 5、2mM EDTA、lmM DTT、 200mM NaCl洗滌3次。然后將GST-標(biāo)記的蛋白用25mM Tris-HCl，pH 7. 5、10mM還原型谷 胱甘肽、100mMNaCl、lmM DTT、10X甘油洗脫10次，每次lmL，并于-70。C存放。
試驗(yàn)(30 包含200-1800ng酶蛋白(取決于其比活度)、20mM Tris-HCl， pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、lmM DTT、10iiM Na3V04、3 ii g/ml聚(Glu，Tyr)4 : l、8yM ATP( y _[33P]-ATP 0. 1 ii Ci)。將這些反應(yīng)在環(huán)境溫度下培養(yǎng)20分鐘，然后通過(guò)加入25 y 10. 25M EDTA(pH 7. 0)來(lái)終止反應(yīng)。用多道分液器將40iU的等分試樣點(diǎn)樣到被安裝在與低真空源相連的微孔微量滴定濾器復(fù)式接頭上的lmmobilon P膜上。在消除液體后，將該膜轉(zhuǎn)移到4個(gè)包含0. 5% H3P04并且其中一個(gè)含有EtOH的洗滌浴序列上(各自振搖培養(yǎng)10分鐘)，干燥，將其安放到加有Hewlett Packard TopCount復(fù)式接頭的10 ii 1 MicrOScint 上并對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。用線性回歸分析進(jìn)行計(jì)算，對(duì)于Tek抑制而言，式I化合物的ICs。值為約0. 01-100 ii M，優(yōu)選地為0. 1至10 ii M。 可以如下那樣測(cè)定c-Raf-1的抑制通過(guò)用GST_C-Raf-1重組桿狀病毒與活性c-Raf-1激酶產(chǎn)生所需的v-Src和v-Ras重組桿狀病毒一起對(duì)Sf21細(xì)胞進(jìn)行三聯(lián)轉(zhuǎn)染來(lái)制備重組c-Raf-1蛋白(Williams等人，PNAS 1992 ;89 :2922-2926)。需要用活性Ras (v-Ras)來(lái)將c-Raf-1募集到細(xì)胞膜，并需要v-Src來(lái)將c-Raf-1磷酸化以將其充分激活(Williams等人，PNAS 1992;89:2922-2926)。將這些細(xì)胞以2. 5X 107個(gè)細(xì)胞/150mm平皿的數(shù)量進(jìn)行接種并使其在室溫(RT)下在150mm平皿中放置1小時(shí)。抽吸培養(yǎng)基(包含10% FBS的SF900II)和重組桿狀病毒;分別以3. 0、2. 5和2. 5的M0I以4-5mL的總體積向其中加入GST-C-Raf-l、v-Ras和v-Src。將這些細(xì)胞在RT下培養(yǎng)1小時(shí)，然后向其中加入15mL培養(yǎng)基。將被感染了的細(xì)胞在27t:下培養(yǎng)48-72小時(shí)。剝離被感染的Sf21細(xì)胞并將其收集到一根50mL的管中，將其在4"下，在1100g下在Sorvall離心機(jī)中離心10分鐘。將細(xì)胞沉淀用冰冷的PBS洗滌一次并用0. 6mL溶胞緩沖液/2. 5X 107個(gè)細(xì)胞將其溶解。在偶而抽吸的情況下，在冰上放置IO分鐘后，細(xì)胞被完全溶解。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物在4t:下在14， 500g下在具有SS-34轉(zhuǎn)子的Sorvall離心機(jī)上離心10分鐘并將上清液轉(zhuǎn)移到一根新的試管中并將其儲(chǔ)存在-8(TC下。用100iU在冰冷的PBS中進(jìn)行了平衡的填充的谷胱甘肽-瓊脂糖4B小珠/2. 5Xl(f個(gè)細(xì)胞由這些細(xì)胞溶解物中純化出c-Raf-1 。使GST-c-Raf-l在4t:下在搖擺的情況下與該小珠結(jié)合l小時(shí)。將與小珠結(jié)合了的GST-c-Raf-l轉(zhuǎn)引到一根柱中。將該柱用溶胞緩沖液洗滌一次并用冰冷的Tris緩沖的鹽水洗滌兩次。向其中加入冰冷的洗脫緩沖液并停止柱流以使得游離谷胱甘肽破壞GST-c-Raf-l與谷胱甘肽瓊脂糖小珠之間的相互作用。將級(jí)分(lmL)收集到預(yù)冷卻的試管中。各管包含10%甘油(終濃度)以在冷凍_溶解循環(huán)中維持激酶活性。將進(jìn)行了純化的GST-c-Raf-l激酶蛋白級(jí)分儲(chǔ)存在-80°C下。 用I k B作為c-Raf-1激酶的底物。I k B在細(xì)菌中被表達(dá)為His-標(biāo)記的蛋白(由Dr. Eder ;ABM， Novartis， Basel克隆和友情提供)。使包含I k B質(zhì)粒的BL21LysS細(xì)菌在LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至0. 6的OD,，然后用IPTG(終濃度為IMm)在37。C下誘導(dǎo)3小時(shí)以使其表達(dá)kb，然后通過(guò)聲處理(在聲處理緩沖液[50mM Tris pH 8. 0， ImM DTT， ImM EDTA]中，microtip限定設(shè)置處理3次，每次1分鐘)將細(xì)菌溶解并在10， 000下離心15分鐘。將上清液與硫酸銨混合，獲得30%的終濃度。將該混合物在4t:下?lián)u動(dòng)15分鐘，然后將其在10，000g下旋轉(zhuǎn)15分鐘。將沉積物重新懸浮于包含10mMBSA的結(jié)合緩沖液(Novagen)中。將該溶液應(yīng)用到Ni-瓊脂糖(Novagen)上并根據(jù)Novagen手冊(cè)對(duì)其進(jìn)行洗滌。用洗脫緩沖液(0. 4M咪唑，0. 2M NaCl，8mM Tris pH 7. 9)將I k B從該柱上洗脫下來(lái)。將包含蛋白的級(jí)分在50mMTris pH 8， ImM DTT中進(jìn)行透析。 通過(guò)測(cè)量由[Y "P]ATP混入到I k B中的"P來(lái)對(duì)存在或不存在抑制劑時(shí)c-Raf-1 、b-Raf和b-Raf (V599E)蛋白激酶的活性進(jìn)行試驗(yàn)。該試驗(yàn)在96-孔板中在環(huán)境溫度下進(jìn)行
1460分鐘。其包含(總體積為30iU) :c-raf-l、b-Raf或b-Raf (V599E)激酶(400-600ng)、 25mM Tris-HCl， pH 7. 5、5mMMgCl2、5mM MnCl2、10iiM Na3V04、lmM DTT禾P 0. 3 ii Ci/試驗(yàn) [y33P]-ATP(10iiM ATP)，在存在1% DMSO的情況下使用600ng I k B。通過(guò)加入10iU 250mM EDTA來(lái)終止反應(yīng)并將30 y 1反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了 5分鐘、用水洗 滌、然后用0. 5% ^P04浸泡5分鐘并被安裝在斷開(kāi)真空源的真空岐管上的Immobilon-PVDF 膜(微孔，Bedford, MA， USA)上。在將所有的樣品都點(diǎn)樣后，連接真空并將各孔用200 0. 5% 113 04進(jìn)行清洗。取下這些膜并將其在振蕩器上用0. 5% 113 04洗滌4次，用乙醇洗 滌1次。將其在室溫下干燥，安裝在Packard TopCount 96-孔框架上并加入10 p 1/孔 Microscint TM(Packard)后，對(duì)這些膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。式I化合物可以在0. 01-50 y M，優(yōu)選O. 01 至10 ii M的范圍內(nèi)表現(xiàn)出對(duì)c-Raf-l、 b-Raf或b-Raf (V599E)的抑制作用。
可以如下那樣證明本發(fā)明化合物作為c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑的效 力 在96孔板中，如Geissler等人在Cancer Res. 1992 ;52 :4492-4498中所述的濾器 結(jié)合試驗(yàn)?zāi)菢舆M(jìn)行體外酶試驗(yàn)，對(duì)所述的方法進(jìn)行下面的修改。將c-Abl的His-標(biāo)記的激 酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)行克隆并在Bhat等人在J.Biol.Chem. 1997,272 :16170-16175中所述的桿狀病 毒/Sf9系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá)。用在Cobalt金屬螯合柱、然后在陰離子柱上進(jìn)行的兩步操作來(lái)對(duì) 37kD的蛋白(c-Abl激酶)進(jìn)行純化，收率為l-2mg/L Sf9細(xì)胞(Bhat等人，所引用的參考資 料)。在用考馬斯藍(lán)染色后，通過(guò)SDS-PAGE判斷該c-Abl激酶的純度> 90% 。該試驗(yàn)包含 (總體積為30ii 1) :c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris HCl，pH 7.5、10mM MgCl2、10iiM Na3V04、 lmM DTT和0. 06 y Ci/試驗(yàn)[y 33P] -ATP (5 y M ATP)，采用在1 % DMSO存在下的30 y g/mL的 聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6 :2:5: 1 (Poly-AEKY， Sigma P1152)。通過(guò)加入10 ii 1 250mM EDTA來(lái)終止反應(yīng)并將30 ii 1反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了 5分鐘、用水洗滌、然后 用0. 5% H3P04浸泡5分鐘并被安裝在斷開(kāi)真空源的真空岐管上的Immobilon-PVDF膜(微 孔，Bedford, MA， USA)上。在將所有的樣品都點(diǎn)樣后，連接真空并將各孔用200 0. 5% H3P04進(jìn)行清洗。取下這些膜并將其在振蕩器上用0. 5% H3P04洗滌4次，用乙醇洗滌1次。 將其在室溫下干燥，安裝在Packard TopCount 96-孔框架上并加入10 p 1/孔Microscint TM (Packard)后，對(duì)這些膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。用這種試驗(yàn)系統(tǒng)，對(duì)于c_Abl抑制而言，式I的化合物 表現(xiàn)出0. 002至100 ii M，通常為0. 002至5 ii M的IC5。值。
還有一些證明式I化合物在體內(nèi)的抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)。 例如，為了測(cè)試式I的化合物，例如下面所給出的實(shí)施例1的化合物是否能在體內(nèi) 抑制VEGF-介導(dǎo)的血管生成，測(cè)試了其在生長(zhǎng)因子移植物小鼠模型中對(duì)VEGF誘導(dǎo)的血管 生成響應(yīng)的影響將一個(gè)填充有0. 8% w/v包含肝素(20單位/ml)并具有或不具有生長(zhǎng)因 子(2 g/ml人VEGF)的瓊脂的多孔聚四氟乙烯室(體積為0. 5ml)皮下植入到C57/C6小 鼠的背側(cè)脅腹。在植入所述室后的當(dāng)天開(kāi)始并在其后4天繼續(xù)用試驗(yàn)化合物(例如25、50 或100mg/kg p. o.，每天一次)或載體對(duì)小鼠進(jìn)行處理。在所述的處理結(jié)束時(shí)，將小鼠殺死， 取出所述的室。小心地取下在該室周圍生長(zhǎng)的血管化組織并對(duì)其進(jìn)行稱重，通過(guò)測(cè)量該組 織的血紅蛋白含量來(lái)對(duì)其血含量進(jìn)行評(píng)估(Drabkins法；Sigma， Deisenhofen，德國(guó))。之 前已經(jīng)證實(shí)這些生長(zhǎng)因子以劑量依賴性方式誘導(dǎo)了所述室周圍生長(zhǎng)的組織(組織學(xué)特征 為包含成纖維細(xì)胞和小血管)的重量和血含量的增加并且特異性中和VEGF的抗體阻斷了
15這種響應(yīng)(見(jiàn)Wood JM等人F Cancer Res. 60 (8) ， 2178-2189， (2000);和Schla印pi等人，J. Cacner Res. Clin. Oncol. 125. 336-342， (1999))。在式I化合物的情況中，用這種模型可以表現(xiàn)出抑制作用。 在本發(fā)明的廣義上來(lái)講，可以使用式I化合物的激酶依賴性疾病可以是增殖性疾病，包括過(guò)度增殖情況，如白血病、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，但是也可以是其他類型的纖維化，如腎纖維化)、血管生成、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化和血管平滑肌增生，如血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。此外，還可以用式I的化合物來(lái)治療血栓形成、牛皮癬、硬皮病和纖維化。 式I的化合物優(yōu)選地可用于治療(包括預(yù)防)增殖性病癥，所述的增殖性病癥選自腫瘤或癌性疾病，尤其是優(yōu)選地用于對(duì)抗良性或尤其是惡性腫瘤或癌性疾病，更優(yōu)選腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃部腫瘤)、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺的癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤、或頸部和頭部的腫瘤、表皮過(guò)度增生，尤其是牛皮癬、前列腺增生、瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，優(yōu)選乳癌、或白血病。可以用式I的化合物來(lái)使腫瘤消退和阻止腫瘤轉(zhuǎn)移瘤形成以及轉(zhuǎn)移瘤(微小轉(zhuǎn)移)的生長(zhǎng)。此外，其還可用于表皮過(guò)度增生(例如牛皮癬)、前列腺增生，并且還可用于治療瘤形成，尤其是表皮特性的瘤形成，例如乳癌。式I的化合物還可用于治療涉及一些或者尤其是單個(gè)酪氨酸蛋白激酶的免疫系統(tǒng)疾病；此外，式I的化合物還可用于治療涉及至少一種酪氨酸蛋白激酶(尤其是選自上面具體提及的激酶的激酶)的信號(hào)傳遞的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 在慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)中，造血干細(xì)胞(HSC)中相互平衡的染色體易位產(chǎn)生了BCR-ABL雜合基因。后者編碼致癌的Bcr-Abl融合蛋白。鑒于ABL編碼緊密受控的蛋白酪氨酸激酶(其在細(xì)胞增殖、粘著以及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用)，BCR-ABL融合基因編碼組成活化的激酶形式(其轉(zhuǎn)化HSC從而產(chǎn)生一種表現(xiàn)出失控的克隆樣增生、骨髓基質(zhì)的粘附能力降低和對(duì)誘變剌激的細(xì)胞凋亡響應(yīng)降低的表型)，這使其能夠漸進(jìn)地累積更多的惡性轉(zhuǎn)化。形成的粒細(xì)胞不能形成成熟的淋巴細(xì)胞并被釋放到循環(huán)中，從而導(dǎo)致成熟細(xì)胞不足和感染敏感性增加。已經(jīng)描述了 Bcr-Abl的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑可阻止所述激酶激活促有絲分裂和抗細(xì)胞凋亡途徑(例如P-3激酶和STAT5)，從而導(dǎo)致BCR-ABL表型細(xì)胞的死亡并因此提供了對(duì)抗CML的有效療法。因此，本發(fā)明用作Bcr-Abl抑制劑的吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基胺衍生物，尤其是式I的化合物尤其適用于治療與Bcr-Abl過(guò)度表達(dá)有關(guān)的疾病，尤其是白血病，如白血病，例如CML或ALL。 式I的化合物能減緩腫瘤生長(zhǎng)或引起腫瘤消退和防止腫瘤轉(zhuǎn)移瘤形成以及微小轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。其尤其可用于表皮過(guò)度增生(牛皮癬)的情況，用于治療實(shí)體癌例如(例如非小細(xì)胞)肺癌、鱗狀癌(頭和頸)、乳癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和前列腺癌以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤和用于治療白血病，如尤其是急性髓細(xì)胞性白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)。此外，式I的化合物還可用于治療涉及一些或者尤其是單個(gè)的蛋白酪氨酸激酶和/或(此外還涉及)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的免疫系統(tǒng)病癥；式I的化合物還可用于治療其中涉及一些或者尤其是單個(gè)的蛋白酪氨酸激酶和/或(此外還涉及)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的信號(hào)傳遞的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥。 血管生成被看作是生長(zhǎng)超出了約l-2mm的最大直徑的腫瘤所必需的先決條件；高至這種限度時(shí)，必需通過(guò)擴(kuò)散來(lái)為該腫瘤的腫瘤細(xì)胞提供氧和營(yíng)養(yǎng)物。因此，不管其起源和 起因是什么，在達(dá)到某一尺度后，每一種腫瘤的生長(zhǎng)都依賴于血管生成。在血管生成抑制劑 的抗腫瘤活性中起重要作用的機(jī)理主要有三種1)抑制血管、尤其是毛細(xì)血管生長(zhǎng)到無(wú)血 管的靜止腫瘤內(nèi)，從而由于達(dá)到了細(xì)胞凋亡和增殖間的平衡而沒(méi)有腫瘤凈生長(zhǎng)；2)由于沒(méi) 有流向腫瘤和由腫瘤流出的血液而阻止了腫瘤細(xì)胞的遷移；和3)抑制了內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從 而避免了正常內(nèi)襯在該血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周圍阻止所發(fā)揮的旁分泌生長(zhǎng)-剌激作用。
就其抑制KDR并因此調(diào)控血管生成的能力而言，式I的化合物尤其適用于治療與 VEGF受體酪氨酸激酶過(guò)度表達(dá)有關(guān)的疾病。在這些疾病中，尤其重要的是(例如局部缺血 性)視網(wǎng)膜病，(例如與年齡有關(guān)的)黃斑變性、牛皮癬、肥胖、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、炎性 疾病，如類風(fēng)濕樣或風(fēng)濕樣炎性疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或其他慢性炎性 疾病，如慢性哮喘、動(dòng)脈或移植術(shù)后的動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位，并且尤其是瘤形成性 疾病，例如所謂的實(shí)體瘤(尤其是胃腸道、胰腺、乳房、胃、宮頸、膀胱、腎、前列腺、卵巢、子 宮內(nèi)膜、肺、腦的癌癥、黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、頭和頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌、惡性胸膜間皮瘤、 淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)以及其他的液體性腫瘤(例如白血病)。 本發(fā)明還可用于預(yù)防或治療由持續(xù)性血管生成所引起的疾病，如再狹窄，例如，支 架誘導(dǎo)的再狹窄；克羅恩氏??；何杰金氏??；眼部疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生血管性 青光眼；腎臟疾病，如腎小球腎炎；糖尿病腎??；炎性腸?。粣盒阅I硬化；血栓形成性微血 管病綜合征；(例如慢性)移植排斥和腎小球??；纖維變性性疾病，如肝硬化；腎小球膜細(xì) 胞-增殖性疾病；神經(jīng)組織損傷；和用于抑制球囊導(dǎo)管治療后血管的再閉合、用于在血管修 復(fù)中或在插入保持血管開(kāi)放的機(jī)械裝置例如支架后作為免疫抑制劑、作為幫助無(wú)疤痕傷口 愈合的助劑、和用于治療老年斑和接觸性皮炎。 式I的化合物或其可藥用的鹽優(yōu)選地用于治療這里所述的實(shí)體瘤和/或液體性腫 瘤，例如這里所述的白血病。
制造方法 式I的化合物是用與現(xiàn)有技術(shù)中原理上已知的用于合成其他化合物的方法相似
的方法來(lái)進(jìn)行制備的，優(yōu)選的方法是將式II的硼酸衍生物
其中D工和D2是羥基或被取代的羥基，或者和結(jié)合的硼原子和兩個(gè)結(jié)合的氧原子
起形成式IIA的環(huán)，
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula> 其中E是亞烷基、被取代的亞烷基、未被取代或被取代的亞環(huán)烷基、未被取代或被 取代的亞二環(huán)烷基或未被取代或被取代的亞三環(huán)烷基，與式III的偶聯(lián)伴侶進(jìn)行反應(yīng)，
R4-L (III) 其中R4的定義如上下文關(guān)于式I化合物的定義并且L是一種離去基團(tuán)；并且如果
需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成一種不同的式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化
成游離化合物或一種不同的鹽、和/或?qū)⑺玫挠坞x的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。 該反應(yīng)優(yōu)選地是在常規(guī)條件，例如用于Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)(見(jiàn)例如
Miyaura等人，Chem. Rev. 95， 2457 (1995))的條件下，在存在適宜的(優(yōu)選無(wú)水的)溶劑，
例如醚，如乙二醇二甲醚或二惡烷、烴，如己烷或甲苯、或醇，如乙醇、或其任何兩種或多種
混合物的情況下，在存在催化劑，尤其是貴金屬絡(luò)合物催化劑，例如銥、銠或優(yōu)選鈀催化劑，
如四(三苯基膦)-鈀(Pd(PPh3)》(其也可以在原位被形成，例如由鈀鹽，如乙酸鈀和絡(luò)合
配體，如三苯基膦在原位形成)的情況下，優(yōu)選地在存在堿，例如金屬的酸加成鹽，如無(wú)機(jī)
酸的堿金屬鹽，例如磷酸鹽或碳酸鹽或羧酸的鹽(例如鈉或鉀鹽)，例如低級(jí)鏈烷酸鹽(例
如鈉或鉀鹽)，如乙酸鹽的情況下，優(yōu)選地在升高的溫度，例如25t:至回流溫度，例如75至
9(TC的溫度下進(jìn)行的。該反應(yīng)優(yōu)選地是在惰性氣體，例如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行的。 如果D工和D2各自是被取代的羥基，則該被取代的羥基優(yōu)選地是烷氧基，尤其是低
級(jí)烷氧基、芳氧基，尤其是具有上面所定義的未被取代或被取代的苯基的苯氧基、或其中的
環(huán)烷基優(yōu)選地是c3-c8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷氧基。 如果(如優(yōu)選的那樣和D2和結(jié)合的硼原子和氧原子一起形成上面所示的式 IIA的環(huán)，則E優(yōu)選攜帶與位于兩個(gè)不同碳原子(其在空間上是相鄰或相近的碳原子，例如 位于鄰位("l，2-")或"l，3"-位(彼此相對(duì)而言))上的硼原子結(jié)合的兩個(gè)氧原子。
亞烷基優(yōu)選地是直鏈的C2-C12_，優(yōu)選C2_C7亞烷基部分，例如亞乙基、或亞丙基，在 廣義上而言，還包括如上所述那樣通過(guò)兩個(gè)不同碳原子進(jìn)行連接，優(yōu)選地在鄰位或者"1， 3-"位上連接的亞丁基、亞戊基或亞己基。被取代的亞烷基(其是優(yōu)選的)優(yōu)選地是未被 取代或者被一個(gè)或多個(gè)，尤其是高至四個(gè)取代基取代的上面所定義的直鏈的低級(jí)亞烷基部 分，其中所述的取代基優(yōu)選獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，如甲基或乙基，例如在1-甲基亞乙基、 1，2-二甲基亞乙基，(優(yōu)選)2，2-二甲基亞丙基(亞新戊基)或者(尤其優(yōu)選的是)l，l， 2，2-四甲基亞乙基中，或者在本發(fā)明的廣義上而言，所述的取代基還可以是羥基，例如在 2-羥基-亞丙基的情況中，或者是羥基-低級(jí)烷基，如羥基甲基，例如在l-羥基甲基-亞乙 基中的情況中。 未被取代或被取代的亞環(huán)烷基優(yōu)選地是如上面關(guān)于W所述的那樣通過(guò)兩個(gè)不同 的碳原子被連接，優(yōu)選地在鄰位或者"1， 3"-位上被連接的C3-C12_，更優(yōu)選地是C3_C8-亞環(huán) 烷基，如亞環(huán)己基或亞環(huán)戊基。未被取代或被取代的亞二環(huán)烷基優(yōu)選地是如上面關(guān)于E所 述的那樣通過(guò)兩個(gè)不同的碳被連接，優(yōu)選在鄰位或"1， 3"-位上進(jìn)行連接的C5_C12-亞二環(huán) 烷基。 一個(gè)實(shí)例是亞蒎烷基(2，3-(2，6，6-三甲基-二環(huán)[3. 1. 1]庚烷)。未被取代或被取代的亞三環(huán)烷基優(yōu)選地是如上面關(guān)于E所述的那樣通過(guò)兩個(gè)不同的碳被連接，優(yōu)選在鄰位 或"1 ， 3 " _位上進(jìn)行連接的C8_C12-亞三環(huán)烷基。 未被取代或被取代的亞環(huán)烷基、未被取代或被取代的亞二環(huán)烷基或未被取代或被 取代的亞三環(huán)烷基可以未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)，尤其是高至三個(gè)取代基所取代，所述 的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，如甲基或乙基、羥基、羥基_低級(jí)烷基，如甲氧基、或通過(guò)氧 原子連接的單_或寡糖("寡糖"優(yōu)選地包含高至5個(gè)糖基部分)。 式III化合物中的離去基團(tuán)優(yōu)選地是鹵素，尤其是碘、溴(優(yōu)選的)或氯、或全氟 烷基磺酰氧基(例如_0-S02-(CfF2f+1)，其中f = 1、2或4)。 原則上，式I化合物的制備還可以使用用離去基團(tuán)L代替上面所給出的式IIA的 基團(tuán)的式II的化合物和攜帶代替離去基團(tuán)L的上面所給出的式IIA的基團(tuán)的式III的化 合物作為反應(yīng)伴侶。其反應(yīng)條件與用于上面所給出的式II和式III化合物的反應(yīng)條件相 似。 任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化 可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化成一種不同的式I化合物。例如，可以通過(guò)皂化將低級(jí) 烷氧基羰基取代基轉(zhuǎn)化成羧基，可以將硝基取代基氫化成氨基。 可以用本身已知的方式來(lái)制備具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽。例如， 可以通過(guò)用金屬化合物，例如適宜有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如2_乙基己酸的鈉鹽、有機(jī)堿 金屬或堿土金屬化合物，如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、 碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、相應(yīng)的鈣化合物或氨或適宜的有機(jī)胺對(duì)所述的化 合物進(jìn)行處理來(lái)形成具有酸性基團(tuán)的式I化合物的鹽，優(yōu)選地使用化學(xué)計(jì)量量或僅少量過(guò) 量的成鹽劑。可以用常規(guī)方式獲得式I化合物的酸加成鹽，例如可以通過(guò)用酸或適宜的陰 離子交換試劑對(duì)所述的化合物進(jìn)行處理來(lái)獲得?？梢孕纬砂嵝院蛪A性成鹽基團(tuán)，例如 游離羧基和游離氨基的式I化合物的內(nèi)鹽，例如可以通過(guò)用弱堿將鹽如酸加成鹽中和至等 電點(diǎn)或者通過(guò)用離子交換器進(jìn)行處理來(lái)形成所述的內(nèi)鹽。 可以以常規(guī)方式將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物；例如可以通過(guò)用適宜的酸 進(jìn)行處理來(lái)對(duì)金屬和銨鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化，并且例如可以通過(guò)用適宜的堿性試劑進(jìn)行處理來(lái)對(duì)酸 加成鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化。在兩種情況中，都可以使用
適宜的離子交換樹(shù)脂。 可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行后處理和/或純化，例如其可以用色譜 法、分布法、(重)結(jié)晶等來(lái)進(jìn)行。
起始材料 起始材料可以例如優(yōu)選地如下那樣來(lái)進(jìn)行制備 式11的硼酸衍生物優(yōu)選地是通過(guò)將式IV的化合物與式VA或VB的二硼化合物進(jìn)
行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備的，
19(IV) 其中R"HA、Q和Z的定義如上面式I的化合物所述并且G是離去基團(tuán)，尤其
是上面式III化合物中的離去基團(tuán)L所定義的基團(tuán)
B一B
幾D。
(VA) 或
B—D，
(VB) 其中D工和D2如上面式II的化合物所述并且D3是上面式II下所定義的被取代的 羥基，該反應(yīng)是在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行的，即，在存在適宜的(優(yōu)選無(wú)水的)溶劑例如醚， 如乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二惡烷、烴，例如己烷、或醇，如乙醇、或其任何兩種或多種的 混合物的情況下，在存在貴金屬絡(luò)合物催化劑，如銥、銠或優(yōu)選鈀絡(luò)合物催化劑，例如優(yōu)選 l，l' _二 (二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(Pd(d卯f)Cl2)的情況下，并且優(yōu)選地在存在 堿，例如金屬的酸加成鹽，如無(wú)機(jī)酸的堿金屬鹽，例如碳酸鹽或羧酸的鹽(例如鈉或鉀鹽)， 例如低級(jí)鏈烷酸鹽(例如鈉或鉀鹽)，如乙酸鹽的情況下，在優(yōu)選的溫度例如2(TC至回流溫 度，例如75t:至該反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行的。該反應(yīng)優(yōu)選地是在惰性氣體如氮?dú)饣?br> 氬氣下進(jìn)行的?；蛘撸梢允紫葘⑹絠v的化合物鋰化，例如用正-丁基鋰鋰化，然后，將所
得的鋰化產(chǎn)物與式VB的化合物在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。 其中R" R2、 R3、 Q和Z的定義如上下文關(guān)于式I的化合物所述，G是離去基團(tuán)并且 A是-C ( = 0) -NH-(其-NH-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上)的式IV的起始材料優(yōu)選 地是通過(guò)將式VI的羧酸的反應(yīng)性衍生物與式VII的氨基堿進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備的，
20

'COOH
其中&和R2的定義如式I的化合物所述，
(VI)
(VII) 其中Q、Z和R3的定義如式I的化合物所述并且G是上面式IV下所定義的離去基 團(tuán)，該反應(yīng)是在適宜的溶劑，例如腈，如乙腈中，優(yōu)選地在0至5(TC，例如20至4(TC的溫度 下，優(yōu)選地在存在堿，例如叔氮堿，如三_低級(jí)烷基胺例如三乙胺的情況下進(jìn)行的。在原位 將該活性衍生物轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，例如通過(guò)將式IV和V的化合物溶解于適宜的溶劑， 例如N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、或兩種或 多種該類溶劑的混合物中，并通過(guò)加入適宜的堿，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺(DIEA)或 N-甲基嗎啉和在原位形成優(yōu)選的式III的羧酸的反應(yīng)性衍生物的適宜偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己 基碳二亞胺/l-羥基苯并三唑(DCC/H0BT) ;0-(l，2-二氫-2-氧代-l-吡啶基)-N，N，N'， N'-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TPTU) ;0-(苯并三唑-1-基)-N， N， N' ， N'-四甲基脲鎗 四氟硼酸鹽(TBTU);或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn) 化。對(duì)于其他可用的偶聯(lián)劑的綜述而言，可參見(jiàn)例如Klauser ;Bodansky， Synthesis 1972， 453-463。優(yōu)選將該反應(yīng)混合物在約-20至50°C ，尤其是0。C至室溫下進(jìn)行攪拌，從而得到 式IV的化合物。或者，式VI的羧酸是以反應(yīng)性衍生物，例如羧酸鹵化物，如氯化物的形式 或者以與羧酸，例如CrC「鏈烷酸的酸酐形式、活性酯形式、或者堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀 鹽的形式進(jìn)行應(yīng)用的。在兩種情況中，該反應(yīng)優(yōu)選地都是在惰性氣體，例如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn) 行的。 其中R" R2、 R3、 Q和Z的定義如上下文關(guān)于式I化合物所述，G是離去基團(tuán)并且A 是-NH-C( = 0)-(其-C( = 0)-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上)的式IV的起始材料 可以由式VIII的羧酸的反應(yīng)性衍生物(在原位形成的或者直接存在的，見(jiàn)上面使用式VI
的羧酸的反應(yīng)性衍生物的類似反應(yīng)條件)
OOH
3 (V川) 其中R3、 Q和Z的定義如式I的化合物所述并且G是IV下所定義的離去基團(tuán)，通
21過(guò)與式IX的氨基化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行合成，
<formula>formula see original document page 22</formula> 其中&和R2的定義如式I的化合物所述，其中所用的反應(yīng)條件與這里將式VI和 VII的化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)所述的反應(yīng)條件相似。 其中L是全氟鏈烷烴磺酰氧基離去基團(tuán)的式III的化合物例如可以通過(guò)將其中存 在代替L的羥基的相應(yīng)化合物與相應(yīng)的全氟鏈烷烴磺酸酐進(jìn)行反應(yīng)，例如在適宜的溶劑， 如鹵代烴例如二氯甲烷中，在存在堿(優(yōu)選叔氮堿)，如三-低級(jí)烷基胺，例如三乙胺的情況 下，在-l(TC至5(TC，例如0t:至25t:的優(yōu)選溫度下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。其中L是鹵素的 式III的化合物例如可以通過(guò)將其中存在代替L的氫的相應(yīng)的前體化合物與鹵化劑，例如 N-溴琥珀酰亞胺在濃硫酸/三氟乙酸中在0至4(TC，例如室溫下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。
其他起始材料，例如式V、VI、VII、VI11和IX的起始材料是已知的，可以用與現(xiàn)有 技術(shù)中已知方法相似的方法獲得和/或可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得，尤其是可以用實(shí)施例中所 給出的方法或者與之相似的方法來(lái)獲得。
一般處理?xiàng)l件 下面的敘述通常適用于上下文所述的所有方法，同時(shí)優(yōu)選上下文特定提及的反應(yīng) 條件 在上下文所提及的任何反應(yīng)中，在適宜或需要的情況中，即使沒(méi)有特定提及，也可 以用保護(hù)基團(tuán)對(duì)不需要參與給定反應(yīng)的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，并且可以在適宜或所需的階段將 其引入和/或除去。因此，在本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有特定提及保護(hù)和/或去保護(hù)的反應(yīng)中，在需要 時(shí)也包括使用保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)。 在本文的范圍中，除非特別說(shuō)明，否則僅不是所需特定式I終產(chǎn)物的組成部 分的容易除去的基團(tuán)被稱為"保護(hù)基團(tuán)"。在例如標(biāo)準(zhǔn)參考著作，如J.F.W.McOmie，"有 機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Chemistry) ，，， Plenum Press, 倫敦和紐約1973、 T.W.Greene和P. G. M. Wuts，"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in 0rganicSynthesis)"，第三版，Wiley，紐約1999、"肽類(The P印tides)";第 3巻(主編E. Gross禾口 J. Meienhofer) ， Academic Press,亍侖敦禾口紐約1981、"Methoden der organischen Chemie"(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4片反，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974、 H. _D. Jakubke禾口 H. Jesch-keit， " AminOSaureil,， Peptide, Proteine"(氨基酸、月太、蛋白質(zhì))，VerlagChemie， Weinheim， Deerfield Beach， 禾口 Basel 1982、以及Jochen Lehma皿，"Chemie der Kohlenhydrate-Monosaccharide皿d Derivate"(碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中 對(duì)用該類保護(hù)基團(tuán)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行的保護(hù)、該保護(hù)基團(tuán)本身、以及適用于除去其的反應(yīng)進(jìn)行 了描述。保護(hù)基團(tuán)的特性在于其可以容易地被除去(即不會(huì)發(fā)生不希望的副反應(yīng))，例如可 以通過(guò)溶劑分解、還原、光解被除去或者可以在生理?xiàng)l件下被除去(例如通過(guò)酶裂解被除去)。 所有上述處理步驟都可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選地在上面具體提及 的條件下，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對(duì)所用試劑為惰性并且可溶解所用 試劑的溶劑或稀釋劑的情況下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑例如離子交換劑 如陽(yáng)離子交換劑例如^型交換劑的情況下進(jìn)行，根據(jù)所述反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，其是 在降低、正常或升高的溫度，例如約-IO(TC至約19(TC，優(yōu)選約-8(TC至約15(TC，例如-80 至-6(TC、室溫、-20至4(TC或在回流溫度下進(jìn)行的，該反應(yīng)是在大氣壓下或在密封容器中 進(jìn)行的，在適宜的情況中是在加壓下進(jìn)行的，和/或在惰性氣氛，例如氬氣或氮?dú)鈿夥障逻M(jìn) 行。 除非在方法的描述中特別說(shuō)明，否則可以由其中選擇出適用于任何特定反應(yīng)的溶 劑的那些溶劑包括具體提及了的溶劑或者，例如，水、酯類，如低級(jí)烷基_低級(jí)鏈烷酸酯，例 如乙酸乙酯、醚類，如脂族醚類，例如乙醚、或環(huán)醚類，例如四氫呋喃或二惡烷、液態(tài)芳族烴 類，如苯或甲苯、醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈類，如乙腈、鹵化烴類，例如二氯甲烷 或氯仿、酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、堿類，如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或^甲基 吡咯烷-2-酮、羧酸酐，如低級(jí)鏈烷酸酐，例如乙酸酐、環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己 烷或異戊烷、或這些溶劑的混合物，例如水溶液。在后處理，例如通過(guò)色譜法或分配進(jìn)行的 后處理中也可以使用該類溶劑混合物。 所述的化合物(該術(shù)語(yǔ)在各種情況中包括游離化合物和/或存在成鹽基團(tuán)時(shí)的該 化合物的鹽)也可以以水合物的形式獲得，或者其晶體例如可以包含形成溶劑化物的結(jié)晶 用溶劑?？赡艽嬖诓煌木?。 本發(fā)明還涉及其中用在所述方法中的任何階段以中間體形式獲得的化合物作為
起始材料并進(jìn)行其余的處理步驟、或者其中在所述反應(yīng)條件下形成起始材料或者起始材料
以其衍生物形式例如被保護(hù)形式或者鹽形式被使用、或者在所述處理?xiàng)l件下制得用本發(fā)明
方法獲得的化合物并在原位對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步處理的這些形式的方法。在本發(fā)明的方法中，
優(yōu)選使用產(chǎn)生優(yōu)選的式I化合物的那些起始材料。特別優(yōu)選與實(shí)施例中所述的反應(yīng)條件相
同或相似的反應(yīng)條件。 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案 在下面優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以用上面和下面所提供的更特定的相應(yīng)定義來(lái)代替 任何一個(gè)或多個(gè)一般性表述，從而獲得本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案。 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中Q是-CH = CH-且和Z的 定義如式I的化合物所述的式I的化合物或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)；或其應(yīng)用。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中A是-C( = O)-NH-(其-NH-被結(jié)合到式 I中包含Q和Z的環(huán)上)且Rp R2、 R3、 R4、 R5、 Q和Z的定義如式I的化合物所述的式I的化 合物、或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)；或其應(yīng)用。 另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中R1和R2中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是氫或選自下 面的部分 對(duì)于1 2而言，選自
23
對(duì)于Ri而言，選自
其中"Alk"是烷基，優(yōu)選地是低級(jí)烷基，更優(yōu)選地是甲基或乙基；iR3、R4、R5、A、Q 和Z的定義如上下文關(guān)于式I化合物所述的式I的化合物、或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)。 本發(fā)明更優(yōu)選地涉及如下的式I化合物，其中 !^和R2各自是氫； R3是CrC廠烷基，尤其是甲基； R4是選自下列的二環(huán)雜環(huán)基，
其中 X是CH、 N或C_NH2 ; Y是CH或N; 條件是X和Y不能同時(shí)都是N; R5是氫、C「C廠烷基或苯基；(其中R4優(yōu)選地是) Z是CH;且 Q是-CH二CH-; 或其中存在一個(gè)或多個(gè)成鹽基團(tuán)情況中的其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)。 本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如下的式I化合物，其中 R4是
其中 X是CH、 N或C_NH2 ; Y是CH或N。 本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中R4是
的式I的化合物。 本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用(如上面所定 義)；其中Q是S且&、 R2、 R3、 R4、 R5、 A和Z的定義如上下文關(guān)于式I化合物所述。
還優(yōu)選其中A是NH-C( = 0)(其-C( = O)-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上) 且RpR^R^RpR^Q和Z的定義如上下文關(guān)于式I化合物所述的式I化合物或其可藥用鹽 的應(yīng)用(如上面所定義)。 十分優(yōu)選治療激酶依賴性和/或增殖性疾病的方法，該方法包括給需要該類治療 的動(dòng)物，尤其是人施用式I的化合物，其中被治療的疾病是增殖性疾病，優(yōu)選地是良性或 尤其是惡性腫瘤，更優(yōu)選地是腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃部腫瘤)、卵巢、 結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺的癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸 癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤、或者頭部和頸部的腫瘤、表皮過(guò)度增生，尤其是牛皮癬、
25前列腺增生、瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，優(yōu)選乳癌、或白血病。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化、 血栓形成、牛皮癬、硬皮病和纖維化的治療而言，式I的化合物也是有價(jià)值的?？梢杂檬絀的 化合物治療的其他疾病或病癥有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、慢性呼吸系統(tǒng)疾病(例如C0PD、 哮喘)、腎小球腎炎、神經(jīng)變性性疾病(例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病)和糖尿病并發(fā)癥。 最優(yōu)選的是如下面'實(shí)施例'下所例舉的式I的化合物或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)、
或如上所定義的其應(yīng)用。
藥物組合物 本發(fā)明還涉及包含式I化合物的藥物組合物、其在治療性(在本發(fā)明的廣義上還 包括預(yù)防性)處置中的應(yīng)用或治療激酶依賴性疾病，尤其是上述優(yōu)選的疾病的方法、用于 所述應(yīng)用的化合物和藥物制劑以及其制備，尤其是所述的應(yīng)用。 本發(fā)明還涉及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成該類式I化合物的式I化合物的前體藥物。因此， 在任何時(shí)候涉及式I的化合物時(shí)均應(yīng)被理解為在適宜和方便時(shí)還指相應(yīng)的式I化合物的前 體藥物。 本發(fā)明的藥理學(xué)可接受的化合物例如可存在于或用于制備包含有效量的作為活 性成分的式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種無(wú)機(jī)或有機(jī)、固體或液體形式的可藥用載 體(載體物質(zhì))的藥物組合物中。 本發(fā)明還涉及適于給藥于溫血?jiǎng)游?，尤其是?或者得自溫血?jiǎng)游铮绕涫侨说?細(xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)用來(lái)治療(在本發(fā)明的廣義上講還包括預(yù)防)對(duì)激酶活性 的抑制有響應(yīng)的疾病的藥物組合物，其包含對(duì)于所述抑制而言是有效量的式I化合物或其 可藥用的鹽和至少一種可藥用的載體。 本發(fā)明的藥物組合物是用于經(jīng)腸如鼻、直腸或口服給藥、或胃腸外如肌內(nèi)或靜脈 內(nèi)給藥于溫血?jiǎng)游?尤其是人)的藥物組合物，其僅包含有效劑量的藥理學(xué)活性成分或者 還包含顯著量的可藥用的載體。活性成分的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體 情況、個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、被治療的疾病和給藥方式。 本發(fā)明還涉及一種治療對(duì)激酶的抑制有響應(yīng)的疾病和/或增殖性疾病的方法；其 包括給予因所述疾病之一而需要該類治療的溫血?jiǎng)游?，例如人施?對(duì)抗所述疾病)預(yù)防 或尤其是治療有效量的本發(fā)明的式I化合物。給藥于溫血?jiǎng)游铮珞w重約70kg的人的式 I化合物或其可藥用鹽的劑量?jī)?yōu)選地為約3mg至約10g，更優(yōu)選地為約10mg至約1. 5g，最優(yōu) 選地為約100mg至約1000mg/人/天，其優(yōu)選地被分成1_3個(gè)單劑量，所述的單劑量例如可 以大小相同。兒童所接受的劑量通常為成人劑量的一半。 所述的藥物組合物包含約1%至約95%，優(yōu)選約20%至約90%的活性成分。本發(fā) 明的藥物組合物例如可以為單位劑量形式，例如可以為安瓿劑、小瓶、栓劑、糖錠劑、片劑或 膠囊的形式。 本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方式來(lái)進(jìn)行制備，例如可以通過(guò)常規(guī)的溶 解、冷凍干燥、混合、制粒或成型方法來(lái)進(jìn)行制備。 優(yōu)選地使用活性成分的溶液，并且還可以使用其混懸液，并且尤其是等滲的水性 溶液或混懸液，例如在僅包含活性成分或者包含活性成分和載體如甘露醇的冷凍干燥組合 物的情況中，可以在使用前制備該類溶液或混懸液。所述的藥物組合物可以被滅菌和/或
26可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽 和/或緩沖劑，并且可以用本身已知的方式來(lái)進(jìn)行制備，例如可以通過(guò)常規(guī)的溶解或冷凍 干燥方法來(lái)進(jìn)行制備。所述的溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、 羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。 位于油中的混懸液包含作為油性組分的常用于注射目的的植物油、合成或半合 成油類?？商峒暗挠绕涫前哂?-22個(gè)，尤其是12-22個(gè)碳原子的作為酸性組分的長(zhǎng) 鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、 二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亞油酸的液體脂 肪酸酯，如果需要的話，其還含有有抗氧劑，例如維生素E、 13 -胡蘿卜素或3， 5- 二 -叔丁 基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個(gè)碳原子并且是單_或多_羥基例 如單-、二 -或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但是尤其是二醇 和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的實(shí)例如下油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、 "Labrafil M 2375"(聚三油酸乙二醇酯，Gattefoss 6， Paris) 、"Miglyo1 812"(具有C8 至C12的鏈長(zhǎng)度的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hills AG，德國(guó))，但是尤其是植物油，如棉籽油、 杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。 所述的注射或輸液組合物是以常規(guī)方式在無(wú)菌條件下進(jìn)行制備的；也同樣在無(wú)菌 條件下將該組合物引入到安瓿或小瓶中并將該容器密封。 用于口服給藥的藥物組合物可以通過(guò)將活性成分與固體載體混合到一起，如果需 要的話，將所得的混合物制粒并且如果需要或必需的話，在加入適宜的賦形劑后將該混合 物加工成片劑、糖錠劑核或膠囊來(lái)獲得。還可以將其混入到可以使得活性成分以所確定的 數(shù)量擴(kuò)散或釋放的塑性載體中。 適宜的載體通常有填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑 和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣、和粘合劑，如淀粉糊，例如使用玉米、小麥、水 稻或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉類物質(zhì)、和/或羧甲基淀 粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑 劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇。為糖錠劑 核提供適宜的包衣，任選地為其提供腸包衣，所用的特別是可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃的糖溶液，或者位于適宜有機(jī)溶劑中的包衣溶 液，或者用于制備腸包衣的制劑、適宜纖維素制劑如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸 羥丙基甲基纖維素的溶液。膠囊有由明膠制得的干填充的膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或 山梨醇制得的密封的軟膠囊。所述的干填充的膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，所述的 顆粒形式的活性成分例如可以含有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉類物質(zhì)和/或助流劑如滑 石粉或硬脂酸鎂，并且如果需要的話還可以含有穩(wěn)定劑。在軟膠囊的情況中，優(yōu)選地將所述 的活性成分溶解或混懸于適宜的油性賦形劑，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以 向其中加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑?？梢韵蚱瑒┗蛱清V劑包衣或膠囊殼中加入染料或顏料， 例如為了識(shí)別目的或表明活性成分的不同劑量而加入染料或顏料。
魁 還可有利地將式I的化合物與其它抗增殖劑聯(lián)合使用。該類抗增殖劑非限制性地
27包括芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活化 劑；烷化劑；組蛋白脫乙酰基酶抑制劑；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；匪P 抑制劑；mT0R抑制劑；抗腫瘤抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合 物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物；促性激 素釋放素激動(dòng)劑；抗雄激素藥；蛋氨酸氨基肽酶抑制劑；雙膦酸類；生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗 增殖抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌基因同種型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑； 用于治療血液惡性病的藥物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；和替
莫唑胺
(TEMODAL )。 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"芳香酶抑制劑"涉及抑制雌激素生成的化合物，S卩，分別抑制 底物雄甾烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語(yǔ)非限制性地包括甾族化合 物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特、羅谷 亞胺(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔 唑、阿那曲唑和來(lái)曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)AROMASIN進(jìn)行市售 的形式給藥。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)LENTARON進(jìn)行市售的形式給藥。 法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)AFEMA進(jìn)行市售的形式給藥。阿那曲唑例如可 以以其市售形式，例如以商標(biāo)ARIMIDEX進(jìn)行市售的形式給藥。來(lái)曲唑例如可以以其市售形 式，例如以商標(biāo)FEMARA或FEMAR進(jìn)行市售的形式給藥。氨魯米特例如可以以其市售形式， 例如以商標(biāo)OR頂ETEN進(jìn)行市售的形式給藥。包含芳香酶抑制劑形式的化療劑的本發(fā)明的 組合特別適用于治療激素受體陽(yáng)性的腫瘤，例如乳腺腫瘤。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗雌激素藥"涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用的化合 物。該術(shù)語(yǔ)非限制性地包括他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如 可以以其市售形式，例如以商標(biāo)NOLVADEX進(jìn)行市售的形式給藥。鹽酸雷洛昔芬例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)EVISTA進(jìn)行市售的形式給藥。氟維司群可以如US 4， 659,516中 所公開(kāi)的那樣進(jìn)行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FASL0DEX進(jìn)行市售的 形式給藥。包含抗雌激素藥形式的化療劑的本發(fā)明的組合特別適用于治療雌激素受體陽(yáng)性 的腫瘤，例如乳腺腫瘤。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗雄激素藥"涉及任何能夠抑制雄性激素的生物學(xué)作用的物質(zhì)， 包括但不限于比卡魯胺(CAS0DEX)，它可以例如根據(jù)US
4， 636， 505中公開(kāi)的方法制備。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"促性激素釋放素激動(dòng)劑"非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和 乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4， 100，274中進(jìn)行了公開(kāi)并且例如可以以其市售形式，例如 以商標(biāo)ZOLADEX進(jìn)行市售的形式給藥。阿巴瑞克例如可以如US 5， 843， 901中所公開(kāi)的那 樣來(lái)進(jìn)行配制。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑"非限制性地包括托泊替康、 gimatecan、依立替康、喜樹(shù)堿以及其類似物、9-硝基喜樹(shù)堿和大分子喜樹(shù)堿軛合物 PNU-166148(W099/17804中的化合物A1)。依立替康例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo) CAMPTOSAR進(jìn)行市售的形式給藥。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HYCAMTIN進(jìn)行市售的形式給藥。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環(huán)類藥物如阿霉素 (包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星、蒽醌類物 質(zhì)米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托 泊苷例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ET0P0PH0S進(jìn)行市售的形式給藥。替尼泊苷例如 可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VM 26-BRIST0L進(jìn)行市售的形式給藥。阿霉素例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN進(jìn)行市售的形式給藥。表柔比星例如 可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FARMORUBICIN進(jìn)行市售的形式給藥。伊達(dá)比星例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)ZAVEDOS進(jìn)行市售的形式給藥。米托蒽醌例如可以以其市售形式， 例如以商標(biāo)N0VANTR0N進(jìn)行市售的形式給藥。 術(shù)語(yǔ)"微管活化劑"涉及微管穩(wěn)定齊U、微管去穩(wěn)定劑和微管聚合抑制劑，非限制性 地包括紫杉烷類，例如紫杉醇和多西紫杉醇、長(zhǎng)春堿類，例如長(zhǎng)春堿，尤其是硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng) 春新堿，尤其是硫酸長(zhǎng)春新堿，和長(zhǎng)春瑞濱、海綿內(nèi)酯類(discodermolides)、秋水仙堿和埃 坡霉素以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如 TAX0L進(jìn)行市售的形式給藥。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)TAX0TERE進(jìn) 行市售的形式給藥。硫酸長(zhǎng)春堿例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VINBLASTIN R. P.進(jìn) 行市售的形式給藥。硫酸長(zhǎng)春新堿例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FARMISTIN進(jìn)行市 售的形式給藥。海綿內(nèi)酯例如可以如US 5，010，099中所公開(kāi)的那樣來(lái)獲得。還包括在 W098/10121、US 6， 194， 181、W0 98/25929、W0 98/08849、W0 99/43653、W0 98/22461和WO 00/31247中所公開(kāi)的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷化劑"非限制性地包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝 基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)CYCLOSTIN進(jìn)行市 售的形式給藥。異環(huán)磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HOLOXAN進(jìn)行市售的形式 給藥。 術(shù)語(yǔ)"組蛋白脫乙?；敢种苿?或"HDAC抑制劑"涉及抑制組蛋白脫乙?；?酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括在W0 02/22577中所公開(kāi)的化合物，尤其是N-羥 基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-噴哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰 胺、N-羥基-3-[4-[ [ [2- (2-甲基-1H-噴哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙 烯酰胺以及其可藥用的鹽。其尤其是還包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語(yǔ)"抗腫瘤抗代謝物"非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU);卡培他濱；吉西他 濱；DNA去甲基化劑，如5_氮雜胞苷和地西他濱；甲氨蝶呤；依達(dá)曲沙；和葉酸拮抗劑如培 美曲塞?？ㄅ嗨麨I例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)XELODA進(jìn)行市售的形式給藥。吉西 他濱例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)GEMZAR進(jìn)行市售的形式給藥。還包括單克隆抗體 曲妥單抗，其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HERCEPTIN進(jìn)行市售的形式給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"鉬化合物"非限制性地包括卡鉑、順鉑和奧沙利鉑?？ㄣK例如可 以以其市售形式，例如以商標(biāo)CARBOPLAT進(jìn)行市售的形式給藥。奧沙利鉑例如可以以其市 售形式，例如以商標(biāo)ELOXATIN進(jìn)行市售的形式給藥。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合物和其它抗血管生成的 化合物"非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂類
29激酶抑制劑，例如 a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)活性的化合物，如耙
向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N_苯基-2-嘧
啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111 ; b)靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)活性的化合物； c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGF-IR)活性的化合物，尤其是抑
制IGF-IR的化合物，如在WO 02/092599中所公開(kāi)的化合物； d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物； e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物； f)耙向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物； g)靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)活性的化合 物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體 的化合物，例如伊馬替尼； h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)活性 的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯 基_2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼；PD180970 ;AG957 ;NSC 680410 ;或得自ParkeDavis 的PD173955 ; i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成員和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族、 MEK、 SRC、 JAK、 FAK、 PDK和Ras/MAPK家族成員、或PI(3)激酶家族、或PI (3)-激酶相關(guān) 性激酶家族、和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員的活性的化合物，并且尤其 是在US 5， 093， 330中所公開(kāi)的星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實(shí)例包 括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432 ;GO 6976 ;Isis 3521 ;LY333531/LY379196 ;異喹啉(isochinoline)化合物如在WO 00/09495中所公開(kāi)的化合物;FTI ;PD184352或QAN697 ( 一種P13K抑制劑);
j)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊馬替尼(GLIVEC/ GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選地是一種低分 子量(Mr < 1500)化合物或其可藥用的鹽，尤其是選自亞芐基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈 類或雙底物(bisubstrate)喹啉類化合物，更尤其是任何選自Tyrphostin A23/RG-50810 ; AG 99 ;TyrphostinAG 213 ;Tyrphostin AG 1748 ;Tyrphostin AG 490 ;Tyrphostin B44 ; Tyrphostin B44 (+)對(duì)映異構(gòu)體；Tyrphostin AG 555 ;AG 494 ;TyrphostinAG 556、 AG957 和ad即hostin(4-([(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基} _苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410， adaphostin)的化合物；禾口 k)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長(zhǎng)因子家族(均-或雜二聚體 形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)活性的化合物，如耙向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子受 體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員，例如EGF受體、ErbB2、 ErbB3和ErbB4或者和EGF或與EGF有關(guān)的配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是 在W097/02266中一般和具體公開(kāi)的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如實(shí)施例39的化合物， 或者是在EP 0564409、 W0 99/03854、 EP 0520722、 EP 0566226、 EP 0787722、 EP 0837063、 US 5， 747， 498、 W0 98/10767、 W097/30034、 WO 97/49688、 WO 97/38983并且尤其是在WO96/30347(例如被稱為CP 358774的化合物)、WO 96/33980 (例如化合物ZD 1839)和 W095/03283(例如化合物ZM105180)中所公開(kāi)的化合物、蛋白或單克隆抗體；例如曲妥單抗 (HerpetinR)、西妥昔單抗、Iressa、 erlotinib (Tarceva (TM)) 、CI-1033、EKB-569、GW-2016、 El. 1、E2. 4、E2. 5、E6. 2、E6. 4、E2. 11、 E6. 3或E7. 6. 3，和在WO 03/013541中公開(kāi)的7H-妣 咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物。 其他抗血管生成的化合物包括具有另外的活性機(jī)制(例如與蛋白或脂類激酶的 抑制無(wú)關(guān))的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。 靶向、降低或抑制蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、 PTEN或CDC25抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。 誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程的化合物有例如視黃酸、a -、 Y -或S -生育酚或a _、 Y _或
s-生育三烯酚。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)氧合酶抑制劑"非限制性地包括例如Cox-2抑制劑、5-烷基 取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞來(lái)考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VI0XX)、艾托 考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺 基)苯乙酸、魯米考昔(l咖iracoxib))。 術(shù)語(yǔ)"mTOR抑制劑"涉及能夠抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)并具有抗增殖活 性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune逸)、依維莫司(Certican ) 、 CCI-779和ABT578。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"雙膦酸類"非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替魯 膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來(lái)膦酸。"依替膦酸(Etridonic acid)" 例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)DIDRONEL進(jìn)行市售的形式給藥。"氯膦酸"例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)BONEFOS進(jìn)行市售的形式給藥。"替魯膦酸"例如可以以其市售形 式，例如以商標(biāo)SKELID進(jìn)行市售的形式給藥。"帕米膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商 標(biāo)AREDIATM進(jìn)行市售的形式給藥。"阿侖膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FOSAMAX 進(jìn)行市售的形式給藥。"伊班膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)BONDRANAT進(jìn)行市 售的形式給藥。"利塞膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ACTONEL進(jìn)行市售的形式 給藥。"唑來(lái)膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ZOMETA進(jìn)行市售的形式給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"類肝素酶抑制劑"指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合 物。該術(shù)語(yǔ)非限制性地包括PI-88。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑"指的是淋巴因子或干擾素類物質(zhì)，例如干擾 素Y。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"Ras致癌基因同種型抑制劑"，例如H-Ras、K-Ras、或N-Ras指的 是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如"法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑"例如L-744832、 DK8G557或Rl15777(Zarnestra)。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"端粒酶抑制劑"指的是靶向、降低或抑制端粒酶活性的化 合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如 telomestatin。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋氨酸氨基肽酶抑制劑"指的是靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽 酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其 衍生物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白酶體抑制劑"指的是靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合 物。耙向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑"或("匪P抑制劑")非限制性地包括膠 原擬肽(p印tidomimetic)和非擬肽(nonp印tidomimetic)抑制劑、四環(huán)素衍生物，例如異 羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他以及其可口服利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他 (AG3340)、 metastat(NSC 683551)BMS-279251、 BAY 12-9566、 TAA211、匪I270B或AAJ996 。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"用于治療血液惡性病的藥物"非限制性地包括FMS-樣酪氨酸激 酶抑制劑例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干擾素、l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧 啶(ara-c)和bisulfan ;以及ALK抑制劑例如耙向、降低或抑制間變性淋巴瘤酶的化合物。
術(shù)語(yǔ)"靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物"尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白 或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU 11248和MLN518。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"HSP90抑制劑"非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有 ATP酶活性的化合物；以及通過(guò)泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90 client蛋 白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP 酶活性的化合物、蛋白或抗體例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾 德霉素衍生物；其他格爾德霉素相關(guān)性化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗增殖抗體"非限制性地包括曲妥單抗(Herc印tinTM)、曲妥單 抗-DMl、貝伐單抗(Avastin )、利妥昔單抗(Rituxan⑧)、PR064553 (抗-CD40)和2C4抗 體。抗體指的是例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整的抗體形成的多特異 性抗體、和抗體片段(只要其表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可)。 對(duì)于急性髓性白血病(AML)的治療而言，可以將式I化合物與標(biāo)準(zhǔn)的白血病療法 聯(lián)合使用，尤其是與用于治療AML的治療聯(lián)用。式I的化合物特別是可以與例如法尼基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑和/或用于治療AML的其它藥物如柔紅霉素、多柔比星、Ara-C、 VP-16、替尼泊 苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、碳鉑和PKC412聯(lián)合給藥。 用代碼、屬名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克索引(The Merck Index)，，的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International (例如IMS World Publications)。 可以與式I化合物聯(lián)用的上述化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中所描述的方法如上面所 列舉的文獻(xiàn)中所述的方法來(lái)進(jìn)行制備和給藥。 式I化合物也可以與已知的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，例如與激素聯(lián)合給藥或者尤其是 與放療聯(lián)合應(yīng)用。 式I的化合物特別是可以用作放射致敏劑，尤其是可用于治療對(duì)放療的敏感性差 的腫瘤。"組合"是指在一個(gè)劑量單位形式中的固定組合，或者其中式I的化合物和聯(lián)合伴 侶可以在同一時(shí)間獨(dú)立給藥或者在一定的時(shí)間間隔(尤其是使得所述的組合伴侶表現(xiàn)出 協(xié)同例如增效作用)內(nèi)分別給藥的用于聯(lián)合給藥的各部分的試劑盒、或者其任何組合。
實(shí)施例 用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明
溶劑的比例，例如洗脫劑或溶劑混合物中的溶劑比例是以體積/體積(v/v)或體
積百分比的形式給出的。溫度是以t:為單位進(jìn)行測(cè)量的。除非特別說(shuō)明，否則該反應(yīng)是在
室溫下進(jìn)行的。表示各物質(zhì)移動(dòng)的距離與洗脫劑前沿移動(dòng)的距離之間的比例的Rf值是用 各自指定的溶劑系統(tǒng)通過(guò)薄層色譜法在硅膠薄層板(Merck, Darmstadt,德國(guó))上測(cè)得的。
當(dāng)提及HPLC分析時(shí)，HPLC條件如下 柱(70 X 4. 0mm) HPLC柱CC 70/4 Nucleosil 100-3C18 (3 ii M的平均粒度，使用用 十八烷基硅烷共價(jià)衍生的硅膠，Macherey緒agel， Dilren，德國(guó))。用215nm下的UV吸收進(jìn) 行檢測(cè)。保留時(shí)間(tK)是以分鐘為單位給出的。流速lml/min。 梯度20%— 100X位于b)中的a)，5min+lmin 100% a) 。 a):乙腈+0. 1 % TFA ; b):水+0. 1% TFA。
其它HPLC條件
HPLC(GRAD3): 柱用反相材料C18-Nucleosil填充的(250X4. 6mm) (5 y M的平均粒度，使用用 十八烷基硅烷共價(jià)衍生的硅膠，Macherey緒agel， Dilren，德國(guó))。用215nm下的UV吸收進(jìn) 行檢測(cè)。保留時(shí)間(tK)是以分鐘為單位給出的。流速lml/min。 梯度5%—40X位于b)中的a) ， 7. 5min+7min 40%a)。a):乙腈+0. 1 % TFA ;b): 水+0. 1% TFA。 所用的縮寫(xiě)具有下面的定義 濃的
N， N-二甲基甲酰胺 質(zhì)譜(電子噴射) 小時(shí)













cone.
DMF MS-ES h
Me min
m. p.
RT TFA THF TLC
tK 保留時(shí)間
實(shí)施例1 :N-(3-異喹啉-7-基-4-甲基
分鐘 毫升(s) 熔點(diǎn)
三氟乙酸
四氫呋喃(用Na/ 二苯甲酮蒸餾的)
苯某)-3-三氟甲某-苯甲酰胺
基]_3-<formula>formula see original document page 33</formula>
向N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯 三氟甲基-苯甲酰胺(1.74g，4. 3mmo1)和三氟_甲磺酸異喹啉_7_基酯(1. 081g，3. 9mmo1)在28mL無(wú)水二惡烷中的溶液中加入1. 23g(5. 79mmol)磷酸鉀并通過(guò)用氮?dú)饬骶?慢地向該混懸液中鼓泡15分鐘來(lái)將該溶液脫氣。在加入0. 232g(0. 33mmol)四-(三苯基 膦)鈀后，將該混合物加熱10h至9(TC。再次向其中加入相同數(shù)量的催化劑和磷酸鉀，然后 將該混合物在90。C下攪拌17h。將該反應(yīng)混合物冷卻，用Hyfl0 SuperCel (Fluka，Buchs， 瑞士)過(guò)濾并將殘余物用二惡烷進(jìn)行洗滌。將所合并的二惡烷溶液蒸發(fā)并將褐色的殘余物 用使用120g硅膠柱色譜的在Combi-Flash Companion (Isco Inc.)裝置上進(jìn)行的色譜法
進(jìn)行純化。使用叔-丁基-甲基醚/己烷i : l至4 : i的梯度。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，
得到粉紅色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf (叔_ 丁基_甲基醚)=0. 32 ;HPLC tK = 3. 24min ; MS-ES+ : (M+H)+ = 407。 歩驟1. 1 :N_「4-甲基-3-(4，4，5，5_四甲基_「1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊
烷-2-某)-苯某V3-三氟甲某-苯甲酰胺 向5. 0g(14mmOl)N-(3-溴-4-甲基-苯基)_3_三氟甲基_苯甲酰胺和
3. 42g(34. 5mmo1)乙酸鉀在50mL THF中的混合物中用氮?dú)夤呐菁s20分鐘。在加入
4. 06mg(16mmo1) 二-(頻那醇基(pinacolato)) - 二硼后，向其中加入6mo1 % l，l' -二 (二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(700mg，0. 8mmo1)并將所得的混合物在回流下加熱18h。 然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至RT并用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。在將該混合物用濃氯化鈉溶液進(jìn) 行洗滌后，將乙酸乙酯相用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗品用快速柱色譜進(jìn)行 純化，用二氯甲烷作為溶劑。得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物；m.p. 148-152°C ;Rf(二氯甲 烷)=0. 36 ;HPLC tK = 4. 82min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 406。 歩驟1. 2 :N- (3-媳-4-甲某-苯某)_3_三氟甲某-苯甲酰胺
在室溫下，通過(guò)滴加12. 2mL(78mmo1)三乙胺，然后滴加 7. 8g(42. 9mmo1) 3-溴-4-甲基-苯胺來(lái)對(duì)5. 8mL(39mmo1) 3-三氟甲基_苯甲酰氯在80mL 乙腈中的溶液進(jìn)行處理。在緩慢加入3-三氟甲基-苯胺期間，其溫度升至約3(TC。將該 混合物在室溫下攪拌10h，然后將其冷卻至(TC。向其中加入水(100mL)并將所得的沉淀濾 出，用水洗滌并對(duì)其進(jìn)行干燥。將該固體混懸于己烷中并將其攪拌幾分鐘，再次對(duì)其進(jìn)行過(guò) 濾和干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物；m. p. 153-155°C ;HPLC tK = 4. 54min。
歩驟1. 3 :三氟-甲磺酸異喹啉-7-某酯
34^V々 將5. 8g(0. 04mol)7-羥基喹啉和6. 68ml (0. 048mol)三乙胺在100mL二氯甲烷中 的溶液在冰浴上進(jìn)行冷卻并通過(guò)在30分鐘內(nèi)滴加7. 26mL(0. 044mol)三氟磺酸酐來(lái)對(duì)其進(jìn) 行處理。在完全加入后，除去冷卻浴并將該深色的混懸液在RT下攪拌1.5h。將該反應(yīng)混合 物傾倒到lOOmL冰水中并將該二相混合物用Hyflo Super Cel (以硅藻土為基礎(chǔ)的助濾 劑；得自Fluka， Buchs，瑞士)進(jìn)行過(guò)濾。將有機(jī)層分離出來(lái)并用50mL 10X檸檬酸、50mL 鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并將其蒸發(fā)，得到一種褐色樹(shù)脂狀物質(zhì)。將其用快
速柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯ioo : 2.5至ioo : 5進(jìn)行洗脫。將純的級(jí)分
合并、蒸發(fā)，得到一種橙色的油狀物。HPLC^二2.35min;Rf(叔-丁基-甲基醚)=0.38; MS-ES+:(M+H)+ = 278。 實(shí)施例2 :N- (4-甲基-3-喹唑啉_6_基_苯基)_3_三氟甲基-苯甲酰胺
將N-[4-甲基-3-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-苯 基]-3-三-氟甲基-苯甲酰胺(0. 456g， 1. 125mmo1)和6-溴-喹唑啉(0. 157g， 0. 75mmo1) 在3mL甲苯和0. 375mL乙醇中的混合物用0. 75mL 2M的碳酸鈉溶液進(jìn)行處理并通過(guò)向該混 合物中用氮?dú)夤呐?分鐘來(lái)將所得的混合物脫氣。在加入乙酸鈀(0.0075g，0.034mmo1)和 三苯基膦(0.0293g，0. 117mmol)后，將該混合物在9(TC下攪拌2h。再次向其中加入相同數(shù) 量的乙酸鈀和三苯基膦并將該混合物在9(TC下攪拌6h。將該反應(yīng)混合物冷卻并將其加入 到10mL乙酸乙酯和4mL水中。將該二相混合物用Hyf lo Super Cel (Fluka， Buchs，瑞士 )
過(guò)濾，將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并將其蒸發(fā)，得到一種褐色的樹(shù)脂狀物質(zhì)。將 該粗品用使用位于Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)裝置上的40g硅膠柱的色譜法進(jìn)
行純化。使用二氯甲烷/甲醇i00 : i至ioo : 15的梯度。將富集的級(jí)分用使用40g硅
膠柱的相同系統(tǒng)再次用色譜法進(jìn)行純化，用叔-丁基-甲基醚作為溶劑。將純的級(jí)分合并、 蒸發(fā)，得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf(二氯甲烷/乙醇9 : 1)=0.56;HPLC tK = 3. 23min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 408。
歩驟2. 1 :6-浪-喹唑啉
將三氟乙酸(lOmL)放置在一個(gè)配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)容器中。在20°C
35下，向其中加入喹唑啉(2. 6g，0. 020mol)，然后向其中加入3. 4mL96X硫酸。然后，分5份向 其中加入N-溴琥珀酰亞胺(4. 8g，0. 027mol)，加入的間隔為30分鐘。在完全加入后，將該 黃色的混合物在RT下攪拌17h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotav即)上除去三氟乙酸并將殘余物傾 倒到20g碎冰上。通過(guò)加入30%氫氧化鈉溶液將該混合物的pH調(diào)至約8-9。將所得的混 懸液用40mL乙酸乙酯稀釋并對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將有機(jī)層分離出來(lái)并將水相用20mL乙酸乙酯 進(jìn)行萃取。將所合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物用快 速柱色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/己烷l : 3至1 : 2進(jìn)行洗脫，得到無(wú)色晶體形式的標(biāo)題 化合物，m. p. 155-156°C ;HPLCtK = 1. 29min ;Rf (乙酸乙酉旨/己烷3 : 2) = 0. 36 ;MS_ES+ : (M+H)+ = 210. 9。 實(shí)施例3 :3-異喹啉-7-基-4-甲基_N_ (3_三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 36</formula>
用4-甲基-3-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)_N_ (3_三 氟甲基-苯基)_苯甲酰胺作為起始材料，使用與實(shí)施例1中所述操作相同的操作，只是 不需要第二次加入催化劑。得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物；m.p. 189-191°C ;HPLC tK = 3. 30min ;Rf (乙酸乙酉旨/ 二氯甲烷1 : 4) = 0. 21 ;MS_ES+ : (M+H)+ = 407。
歩驟3. 1 :4-甲某-3-(4,4,5,5-四甲某-「1,3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-^(3-三氟甲某-苯某)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 36</formula> 使用與實(shí)施例l，步驟1. l所述操作相同的操作，只是用3-溴-4_甲基-N-(3-三 氟甲基-苯基)-苯甲酰胺作為原料。反應(yīng)時(shí)間為8h。得到黃褐色固體形式的標(biāo)題化合物； m. p. 157-159°C ;Rf ( 二氯甲烷)=0. 36 ;HPLC tK = 4. 93min ;MS-ESw : (M+H)+ = 406。
歩驟3. 2 :3-媳-4-甲某_N_ (3_三氟甲某-苯某)-苯甲酰胺
在RT下，通過(guò)滴加12. 6g(120mmo1)三乙胺，然后滴加8. 3mL (66mmol) 3_三氟甲 基-苯胺來(lái)對(duì)148(60咖01)3-溴-4-甲基-苯甲酰氯在120mL乙腈中的溶液進(jìn)行處理。在 緩慢加入3-三氟甲基-苯胺期間，其溫度升至約35°C 。將該混合物在室溫下攪拌5h，然后 用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將所得的混合物依次用飽和碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸和鹽水進(jìn)行洗滌， 然后用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到一種褐色的油狀物，將其用乙醚/石油醚結(jié)晶， 得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物；m. p. 157-158°C ;HPLC tK = 4. 63min ;Rf ( 二氯甲烷)= 0. 75。 實(shí)施例4 :4-甲基-3-喹唑啉-6-基_N_ (3_三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
使用實(shí)施例3. 1的標(biāo)題化合物作為起始材料，使用與實(shí)施例2所述操作相同的操 作，只是不需要第二次加入催化劑。得到無(wú)色泡沫形式的標(biāo)題化合物；HPLC tK = 3. 31min ; Rf (叔_ 丁基_甲基醚)=0. 21 ;MS-ES+ : (M+H)+ = 408。 實(shí)施例5 :N- (3-苯并噻唑-6-某_4_甲某-苯某)_3_三氟甲某-苯甲酰胺
用6-溴_苯并噻唑作為起始材料，使用與實(shí)施例2所述操作相同的操作，只是不 需要第二次加入催化劑。反應(yīng)時(shí)間為2h，用快速柱色譜進(jìn)行純化。得到無(wú)色固體形式的標(biāo) 題化合物；m. p. 94-96°C ;HPLC tK = 4. 58min ;Rf ( 二氯甲烷/乙醇98 : 2) = 0. 3 ;MS_ES+ : (M+H)+ = 413。 實(shí)施例6 :3-苯并噻唑-6-某-4-甲某-N- (3_三氟甲某-苯某)-苯甲酰胺
37<formula>formula see original document page 38</formula> 用6-溴_苯并噻唑和實(shí)施例3. 1的標(biāo)題化合物作為起始材料，使用與實(shí)施例2 所述操作相同的操作，只是不需要第二次加入催化劑。反應(yīng)時(shí)間為3h。得到無(wú)色固體形式 的標(biāo)題化合物；m. p. 102-104°C ;HPLC tK = 4. 66min ;Rf ( 二氯甲烷/乙醇98 : 2) = 0. 3 ; MS-ES+ : (M+H)+ = 413。 實(shí)施例7 :N- (4-甲基-3-酞嗪_6_基_苯基)_3_三氟甲基-苯甲酰胺
使用與實(shí)施例2所述操作相同的操作，只是不需要第二次加入催化劑。反應(yīng)時(shí)間 為3h。得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物；m. p. 205-206°C;HPLCtK = 3. 34min ;MS_ES+ : (M+H) + =408。 起始材料的制備如下
歩驟7. 1 :6-浪_酞嗪
<formula>formula see original document page 38</formula> 在(TC和氮?dú)庀?，?0分鐘內(nèi)將1. 0g(4. 7,1)4-溴-苯_1，2_ 二醛在4mL乙醇 和4mL二氯甲烷中的溶液滴加到水合肼(0. 684mL， 14. lmmol)在4. 7mL乙醇中的溶液中。將 所得的混懸液在(TC下攪拌lh，然后蒸發(fā)掉溶劑。將該晶狀物質(zhì)與20mL甲苯一起進(jìn)行攪拌 并再次蒸發(fā)掉溶劑。用二氯甲烷重復(fù)這種操作。在結(jié)束時(shí)，將產(chǎn)物在6(TC下真空干燥8h， 得到無(wú)色晶體形式的標(biāo)題化合物m. p. 140-143°C， HPLC tK = 1. 49min ;ME_ES+ : (M+H)+ = 210.9。 歩驟7. 2 :4-浪-苯-1, 2- 二醛
<formula>formula see original document page 38</formula> 標(biāo)題化合物是通過(guò)將(4-溴-2-羥基甲基-苯基)_甲醇按照O. Farooq， Synthesis 10,1035-1037(1994)的方法進(jìn)行Swem氧化來(lái)合成的，為淺黃色晶體m. p. 97-100°C ， MS-ES+ : (M+H)+ = 210. 9+212. 9。 歩驟7. 3 :3-(4-溴_2_羥基甲基-苯基)甲醇
在0。C下，向3g(12.2mmol)4-溴-鄰苯二甲酸在24mL 1， 2_ 二甲氧基乙烷中的溶 液中分IO份加入1. 394g(36. 8mmo1)硼氫化鈉。在將其攪拌15min后，在10min內(nèi)向其中加 入4.61mL(36. 5mmo1)三氟化硼合乙醚在8mL 1， 2-二甲氧基乙烷中的溶液。在將其在0°C 下攪拌10min后，使該混合物加溫至室溫并將其繼續(xù)攪拌2h。然后，將該反應(yīng)混合物緩慢加 入到40g碎冰上并將該水性混合物與乙酸乙酯一起進(jìn)行蒸發(fā)。將所合并的乙酸乙酯萃取物 用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余的黃色油狀物(粗品)用使 用位于Combi-Flash Companion (Isco Inc.)色譜裝置上的120g硅膠柱的色譜法進(jìn)行純 化。使用二氯甲烷/乙酸乙酯0 —50%乙酸乙酯的梯度。得到油狀物形式的標(biāo)題化合物， 其在靜置時(shí)結(jié)晶m. p. 79-81°C， HPLC tK = 1. 94min， MS-ES+ : (M+H)+ = 214+216。
實(shí)施例8 :4-甲某-3-酞嗪-6-某_N_ (3_三氟甲某-苯某)-苯甲酰胺
使用與實(shí)施例7所述操作相同的操作。標(biāo)題化合物m. p. 270-272°C ;HPLC tK = 3. 43min ;Rf ( 二氯甲烷/乙醇)=0. 32 ;MS_ES+(M+H) + = 408。 實(shí)施例9 :N- (3-苯并噻唑-5-某-4-甲某-苯某)_3_三氟甲某-苯甲酰胺
使用與實(shí)施例2所述操作相同的操作，用5-溴-苯并噻唑作為原料。反應(yīng)時(shí)間共 計(jì)4h。得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物。M. p. 90-93°C，HPLC tK = 4. 54min ;Rf ( 二氯甲烷 (乙醇)=0. 30 ;MS-ES+ : (M+H)+ = 413。
所述起始材料的制備如下
歩驟9. 1 :5-溴-苯并噻唑
在(TC下，通過(guò)緩慢加入1. 19g(0，0195mmo1)亞硝酸鈉的llmL水溶液而對(duì)位于 18mL 35%氫溴酸溶液中的4-氨基-苯并噻唑(3. Og，0. 02mol)進(jìn)行重氮化。在將其在0°C 下攪拌lh后，在(TC下將該褐色的溶液滴加到3. 3g(0. 023mol)CuBr在45mL 35%氫溴酸溶 液中的深色溶液中。將該反應(yīng)混合物在(TC下攪拌0. 5h，在RT下攪拌2h，然后在9(TC下攪 拌2h。將該混合物冷卻至室溫并將其傾倒到20g碎冰上。向該混合物中加入濃氨水以使 其為堿性，然后將其用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥 并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物用硅膠快速柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷/石油醚作為洗脫劑。 得到固體形式的標(biāo)題化合物m.p. 104-106°C，HPLC tK = 3. 44min ;Rf ( 二氯甲烷/石油醚) =0. 30。 歩驟9. 2 :5-氨某-苯并噻唑
將溶解于160mL甲醇和160mL THF中的進(jìn)行了純化的5-硝基-苯并噻唑(7. 2g， 0.04mol，見(jiàn)W0 98/23612，實(shí)施例7A)在存在1. 6g Pd/C(10% ;Engelhard 4505)的情況下
進(jìn)行氫化。將催化劑濾出，將濾液濃縮并將殘余的油狀物用硅膠快速柱色譜進(jìn)行純化，用二
氯甲醇/甲醇97 : 3作為洗脫劑。得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物m.p.76-78°C， HPLC
tK = 0. 76min ;MS-ES+: (M+H)+= 151 ;Rf ( 二氯甲烷/甲醇97 : 3) = 0.76。 實(shí)施例10 :3-苯并噻唑-5-某-4-甲某_N-(3-三氟甲某苯某)苯甲酰胺 使用與實(shí)施例9所述操作相同的操作。標(biāo)題化合物m. p. 200_202°C ， HPLC tK =
4. 62min ;Rf ( 二氯甲烷/乙醇98 : 2) = 0. 30 ;MS_ES+ : (M+H)+ = 413。 實(shí)施例11小-(3-異喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-4-(4_甲基-哌嗪-l-基甲
某)-3-三氟甲某-苯甲酰胺
40[O325] 將0. 162g(0. 584mmol)三氟_甲磺酸異喹啉_7_基酯(步驟1. 3)和 0. 362g(0. 4897,1) 4-(4-甲基-哌嗪_1_基甲基)_N_[4_甲基-3-(4， 4， 5， 5-四甲基-[l， 3， 2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺在4. 2mL 二惡烷中的溶液 用0. 184g(0. 867mmol)磷酸鉀進(jìn)行處理。緩慢向所得的混懸液中通入15分鐘氮?dú)饬?，將?混合物用0.035g(0.03mmo1)四(三苯基膦)鈀進(jìn)行處理，然后將其在9(TC下攪拌4h。再向 其中加入0. 035g(0. 03mmol)所述的催化劑并將其在9(TC下繼續(xù)攪拌15h。將該混合物冷 卻，過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物用使用位于Combi-Flash Companion (Isco Inc.)裝置 上的40g硅膠柱的色譜法進(jìn)行純化。使用二氯甲烷/甲醇(0 — 15%甲醇)的梯度。將純 的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf(二氯甲烷/甲醇9 : 1)=0.23; HPLC tK = 2. 47min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 519。 歩驟ll. 1 :4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-^「4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-「1， 3,2] 二氧,雜硼雜環(huán)戊烷-2-某)-苯某]-3-三g甲某-苯甲ffi胺<formula>formula see original document page 41</formula>
標(biāo)題化合物是按照與步驟1. 1所述操作相同的操作并用N_(3-溴-4-甲基-苯 基)-4-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基_苯甲酰胺作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。 得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水350 : 50 : 1)= 0.88; HPLC tK = 3. 70min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 518。 歩驟11.2小-(3-浪-4-甲某-苯某)-4-(4_甲某-哌嗪_1_某甲某)_3_三氟甲
某-苯甲酰胺
將4. 51g (0. Olmol) 4_溴甲基_N_ (3_溴+甲基-苯基)_3_三氟甲基_苯甲酰胺 在50mL丙酮中的溶液冷卻至l(TC并用2. 76g(0. 02mol)碳酸鉀禾口 1. 33mL(0. 012mol) 1-甲 基哌嗪對(duì)其進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解 于二氯甲烷(50mL)中并用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水對(duì)其進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥。 將溶劑蒸發(fā)，得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物純品Rf (乙酸乙酯/甲醇8 : 2) = 0. 16 ; HPLC tK = 3. 39min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 470,472。 歩驟11. 3 :4-溴甲基-N- (3-溴_4_甲基-苯基)_3_三氟甲基-苯甲酰胺 將在120mL THF中包含13. 95g(0. 0493mol) 4_溴甲基_3_三氟甲基-苯甲酸、 9. 17g(0. 0493mol)3-溴-4-甲基苯胺和7. 56g(0. 0493mol) 1-羥基-苯并三唑的溶液冷 卻至0。C并通過(guò)在0。C下在20分鐘內(nèi)向其中滴加11. 18g(0. 052mol)N， N-二環(huán)己基碳二亞 胺在40mL THF中的溶液來(lái)對(duì)其進(jìn)行處理。在45分鐘后，除去冷卻浴并將該混合物在室溫 下再攪拌一小時(shí)。將所得的混懸液過(guò)濾并將二環(huán)己基-脲用少量THF進(jìn)行洗滌。將濾液
蒸發(fā)至干。將殘余物用硅膠快速柱色譜進(jìn)行純化，首先用2.5 : 100，然后用i5 : ioo的 乙酸乙酯/己烷i5 : ioo作為洗脫劑。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到晶狀的標(biāo)題化合物
m. p. 153-154°C;Rf(乙酸乙酯/己烷1 : 1) = 0. 63 ;HPLC tK = 4. 72min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 450,452。 歩驟11.4 :4-浪甲某-3-三氟甲某-苯甲酸
<formula>formula see original document page 42</formula>
將在500mL四氯甲烷中包含16. 33g(0. 08mol)4_甲基_3_(三氟甲基)-苯甲酸、 17. 08g(0. 096mol)N-溴琥珀酰亞胺和0. 96g(0. 003mol)過(guò)氧化二苯甲酰的混懸液在回流 下加熱并用125W燈照射1. 5h。將該混合物冷卻至l(TC，過(guò)濾并將濾液濃縮至約50mL。將 固體濾出，用少量冷四氯甲烷洗滌并對(duì)其進(jìn)行干燥。標(biāo)題化合物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情 況下使用mp. 136-140°C ;HPLC tK = 3. 40min。 實(shí)施例12 :3-異喹啉-7-基-4-甲基-N-「4-(4-甲基_哌嗪_1_基甲基)_3_三
g甲某-苯某y苯甲ffi胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例11所述操作相同的操作并用4-甲基-N-[4-(4-甲 基_哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基-苯基]-3- (4， 4， 5， 5-四甲基-[l， 3， 2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)-苯甲酰胺作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物； Rf ( 二氯甲烷/甲醇9 : 1) = 0. 10 ;HPLC tK = 2. 34min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 519。
歩驟12. 1 :4-甲某_N-「4-(4-甲某_哌嗪_1_某甲某)_3_三氟甲某-苯 某1-3-(4，4，5，5-四甲某-「1，3，2] 二氣雜硼雜環(huán)戊烷-2-某)-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與步驟11. 1所述操作相同的操作并用3-溴-4_甲 基^-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3_三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺作為起始材料來(lái)進(jìn) 行合成的。得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf(二氯甲烷/乙醇9 : 1) = 0. 1 ;HPLC tK =3. 57min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 518。 歩驟12. 2 :3-浪-4-甲某-N-「4-(4-甲某_哌嗪_1_某甲某)_3_三氟甲某-苯
某y苯甲酰胺
43
在l(TC下，向6. lg(O. 025mol)3_溴_4_甲基苯甲酰氯在50mL乙腈中的溶液中加 入7mL(0. 05mol)三乙胺，然后向其中滴加4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯 基胺在50mL乙腈中的溶液(放熱反應(yīng))。將該褐色混懸液在室溫下攪拌5h，然后使之靜置 過(guò)夜。向其中加入乙酸乙酯并將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn) 行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠快速柱色譜進(jìn)行純化，用包含1%濃氨水的二氯甲烷/乙醇 93 : 7進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物純品Rf(含1%濃氨水的二氯甲烷/乙醇93 : 7) =0.4; HPLC tK = 3. 14min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 470,472。 實(shí)施例13 :4-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-^(4-甲基_3_喹唑啉_6_基-苯
某)-3-三氟甲某-苯甲酰胺 向包含0. 3g(0. 406mmol)4-(4-甲基_哌嗪_1_基甲基)_N_[4-甲基_3_(4， 4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺、 0. 084g (0. 402mmo1) 6-溴-喹唑啉、1. 6mL甲苯、0. 2mL乙醇和0. 4mL2M碳酸鈉溶液的 混合物中通入10分鐘氮?dú)狻Ｈ缓?，將該混合物在氮?dú)庀掠?mg(0.0178mmo1)乙酸鈀和 15. 6mg(0. 0595mmo1)三苯基膦進(jìn)行處理并將其在90。C下加熱4h。將該深色的混合物用5mL 乙酸乙酯進(jìn)行處理并分離出有機(jī)相。向該有機(jī)溶液中加入1.6g硅膠，然后除去溶劑。將涂 覆在硅膠上的粗品用使用位于Combi-Flash Companion (Isco Inc.)裝置上的40g硅膠 柱的色譜法進(jìn)行純化。使用二氯甲烷/乙醇(0 —25%乙醇)的梯度。將純的級(jí)分合并、 蒸發(fā)，得到黃褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物；Rf(二氯甲烷/乙醇9 : 1)=0.07;HPLC tK = 2. 48min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 520。 實(shí)施例14 :4-甲某-N-「4-(4-甲某-哌嗪-l-某甲某)-3-三氟甲某-苯某V3-喹
唑啉-6-某-苯甲酰胺
44o 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例13所述操作相同的操作并用4-甲基-N-[4-(4-甲 基_哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基-苯基]-3- (4， 4， 5， 5-四甲基-[l， 3， 2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷_(kāi)2-基)-苯甲酰胺和6-溴-喹唑啉作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。得到黃褐色泡沫形 式的標(biāo)題化合物；Rf ( 二氯甲烷/甲醇9 : 1) = 0. 18 ;HPLC tK = 2. 36min ;MS_ES+ : (M+H) + =520。 實(shí)施例15 :N_(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-4-(4-甲基_哌嗪_1_基甲 某)-3_三氟甲某-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例13所述操作相同的操作并用4-(4_甲基-哌嗪-l-基 甲基)-N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-3-三 氟甲基-苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。得到無(wú)色晶體形式的標(biāo)題化 合物；m. p. 204-208°C ;HPLC tK = 2. 53min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 520。 實(shí)施例16 :4-甲某-N-「4-(4-甲某-哌嗪-l-某甲某)-3-三氟甲某-苯某V3-酞 嗪-6-某-苯甲酰胺
45o' 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例13所述操作相同的操作并用4-甲基-N-[4-(4-甲 基_哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基-苯基]-3- (4， 4， 5， 5-四甲基-[l， 3， 2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷_(kāi)2-基)_苯甲酰胺和6-溴-酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。得到黃褐色泡沫形式 的標(biāo)題化合物；Rf ( 二氯甲烷/甲醇9 : 1) = 0. 18 ;HPLCtK = 2. 38min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 520。 實(shí)施例17 :N_(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-4-哌啶-l-基甲基-3-三氟甲 某-苯甲ffi胺 向0. 295g(0. 648咖01)^(3-溴-4-甲基-苯基)-4-哌啶-l-基甲基-3-三氟甲 基-苯甲酰胺、0. 191g(l. 94mmol)乙酸鉀和0. 198g(0. 778mmol) 二-(頻那醇基)-二硼在 3. 12mL DMF中的混合物中用氮?dú)夤呐軮O分鐘。在加入0. 032g(0. 0391mmol) 1， 1' -二 (二 苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀后，將該混合物加熱至8(TC加熱6h。不對(duì)所形成的N-[4-甲 基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲 基-3-三氟甲基-苯甲酰胺中間體進(jìn)行分離。在氮?dú)庀?，向該冷卻了的深色混懸液中加入 6-溴酞嗪(0. 1355g，0. 648mmol)、碳酸銫(0. 316g， 0. 97mmol)和0. 0225mg (0. 0195,1)四 (三苯基膦)鈀。將該深色的混合物加熱至8(TC加熱15h，將其冷卻至室溫并對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。 將該固體用DMF進(jìn)行洗滌并將所合并的濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫 鈉溶液之間進(jìn)行分配并將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗 品用位于Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)裝置上的40g硅膠柱進(jìn)行純化。使用乙酸 乙酯/甲醇(0 — 10%甲醇)的梯度。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到黃褐色晶體形式的標(biāo)題 化合物;m. p. 175-177°C ;Rf (乙酸乙酉旨/甲醇9 : 1) = 0. 39 ;HPLC tK = 2. 50min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 505。 歩驟17. 1 :N-(3-浪-4-甲某_苯某)_4_哌啶_1_某甲某_3_三氟甲某-苯甲酰胺
o 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例11. 2中所述方法相同的方法并用哌啶作為試劑來(lái)進(jìn) 行合成的。黃褐色泡沫:Rf (乙酸乙酯)=0. 71 ;HPLC tK = 3. 51min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 455， 457。 實(shí)施例18 :4-二甲某氨某甲某-^(3-異喹啉-7-某-4-甲某-苯某)-3-三氟甲 某-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用N_(3-溴-4-甲基-苯
基)-4- 二甲基氨基甲基-3-三氟甲基_苯甲酰胺作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的，無(wú)色樹(shù)脂
Rf (乙酸乙酉旨/甲醇9 : 1) = 0. 40 ;HPLC tK = 2. 30min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 464。 歩驟18. 1 :N-(3-浪-4-甲某_苯某)_4_ 二甲某氨某甲某_3_三氟甲某-苯甲酰
胺 標(biāo)題化合物是按照與步驟11. 2所述操作相同的操作并用鹽酸二甲胺作為試劑來(lái) 進(jìn)行合成的。淡黃色晶體m.p. 169-172°C;Rf(乙酸乙酯/甲醇9 : 1) = 0. 48 ;HPLC tK = 4. 83min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 372,374。
47
實(shí)施例19 :4-二甲基氨基甲基-^(4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲
某-苯甲ffi胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用N_(3-溴-4-甲基-苯 基)-4- 二甲基氨基甲基-3-三氟甲基_苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成 的。黃褐色晶體m. p. 240-24rC;Rf (乙酸乙酉旨/甲醇9 : 1) = 0. 20 ;HPLC tK = 2. 24min ; MS-ES+ : (M+H)+ = 465。 實(shí)施例20 :N_(4-甲某_3_酞嗪_6_某-苯某)_4_嗎啉_4_某甲某_3_三氟甲
某-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用N_(3-溴-4-甲基-苯 基)-4-嗎啉-4-基甲基_3-三氟甲基-苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。 黃褐色晶體m. p. 236-238°C;Rf(乙酸乙酯/甲醇92. 5 : 7. 5) = 0. 26 ;HPLC tK = 2. 30min ; MS-ES+:(M+H)+ = 507。 歩驟20. 1 :(3-浪-4-甲某_苯某)_4_嗎啉_4_某甲某_3_三氟甲某-苯甲酰胺
48
標(biāo)題化合物是按照與步驟11. 2所述操作相同的操作并用嗎啉作為試劑來(lái)進(jìn)行合 成的。無(wú)色晶體m.p. 160-162°C;Rf(乙酸乙酯/己烷1 : 1) = 0. 40 ;HPLC tK = 3. 27min ; MS-ES+:(M+H)+ = 457,459。 實(shí)施例21 :N- (3-異喹啉-7-基_4_甲基-苯基)_4_嗎啉_4_基甲基_3_三氟甲
某-苯甲ffi胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用N_(3-溴-4-甲基-苯 基)-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基_苯甲酰胺和三氟_甲磺酸異喹啉_7-基酯作為起始 材料來(lái)進(jìn)行合成的。無(wú)色樹(shù)脂:Rf (乙酸乙酯)=0. 20 ;HPLC tK = 2. 29min ;MS_ES+ : (M+H) + =506。 實(shí)施例22 :4-甲某-3-酞嗪-6-某-N-(4-哌啶-1-某甲某_3_三氟甲某-苯
某)-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用3-溴-4_甲基-N-(4-哌
啶-1-基甲基_3-三氟甲基_苯基)_苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。
黃褐色晶體m. p. 247-249°C ;HPLC tK = 2. 52min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 505。 歩驟22. 1 :3-浪-4_甲某_N_ (4_哌啶_1_某甲某_3_三氟甲某-苯某)-苯甲酰
胺
49<formula>formula see original document page 50</formula> 將0.58(1.295咖01)3-溴-^(4_甲?；鵢3_三氟甲基-苯基)_4_甲基-苯甲 酰胺在5ml乙酸乙酯中的溶液用0. 64ml (6. 48,1)哌啶禾口 0. 0325mg(0. 13,1)吡啶甲 苯磺酸鹽在氮?dú)庀逻M(jìn)行處理。將該混合物加熱至6(TC并在45分鐘內(nèi)分成小份向其中加入 三乙酰氧基硼氫化鈉。將其在6(TC下繼續(xù)攪拌10分鐘，其后，使該濃稠的混懸液在室溫 下靜置過(guò)夜。在l(TC下，通過(guò)滴加2mL水來(lái)對(duì)該混合物進(jìn)行水解。將兩層分離開(kāi)并將乙 酸乙酯相用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗品用使用位于 Combi-Flash Companion TM(Isco Inc.)裝置上的40g硅膠柱進(jìn)行純化。使用乙酸乙酯/ 己烷(5 —30%乙酸乙酯)的梯度。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到淡黃色晶體形式的標(biāo)題化 合物;m. p. 151-153。C ;Rf (乙酸乙酉旨)=0. 52 ;HPLC tK = 3. 56min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 455， 457。 歩驟22. 2 :3-溴_N_ (4_甲酰基_3_三氟甲基-苯基)_4_甲基-苯甲酰胺
將4-氨基-2-三氟甲基-苯甲醛(褐色油狀物， 3g， 0. 016mol)溶解于15mL二 氯甲烷中并在室溫下用三乙胺(2.465mL，0.0177mo1)對(duì)其進(jìn)行處理。然后，向該深色溶液 中緩慢加入3.88(0.01611101)3-溴-4-甲基苯甲酰氯在15mL二氯甲烷中的溶液。在完全加 入后，使該混合物在室溫下靜置過(guò)夜。蒸發(fā)掉二氯甲烷并將殘余物用使用位于Combi-Flash Companion (Isco Inc.)裝置上的120g硅膠柱的色譜法進(jìn)行純化。使用乙酸乙酯/己烷 (0 —25%乙酸乙酯)的梯度。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到淡黃色晶體形式的標(biāo)題化合物； m. p. 193. 5-195°C;Rf (乙酸乙酉旨/己烷1 : 3) = 0. 34 ;HPLC tK = 4. 75min ;MS_ES+ : (M+H) + =386,384 歩驟22. 3 :4-氨某_2_三氟甲某-苯甲醛
通過(guò)在室溫下在氮?dú)庀碌渭?6. 85mL(0. 0403mol) 1. 5M 二異丁基氫化鋁在甲苯中 的溶液來(lái)對(duì)3g (0. 0161mol) 4-氨基-2-三氟甲基-芐腈在9mL無(wú)水THF中的溶液進(jìn)行處理。 在加入期間，通過(guò)適宜的冷卻將其溫度維持在最高28°C 。在完全加入后，使該褐色溶液在室 溫下靜置過(guò)夜。然后，將其滴加到4. 4mL甲醇和39mL飽和( 3M)酒石酸鈉鉀溶液的混合 物中。在水解期間，將其溫度保持在低于4(TC。在攪拌15分鐘后，向其中加入乙酸乙酯并 對(duì)兩層進(jìn)行分離。將乙酸乙酯相用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。 所得的褐色泡沫由所述醛的低聚形式(形成亞胺)組成，將其重新溶解于10mL乙酸乙酯中 并將其與lOmL IN HC1 —起攪拌10分鐘。向其中加入氫氧化鈉(1N，8. 5mL)并將其再繼續(xù) 攪拌5分鐘(在結(jié)束時(shí)，該溶液的pH為 9)。分離出乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉進(jìn) 行干燥并將其蒸發(fā)，得到褐色油狀物形式的4-氨基-2-三氟甲基_苯甲醛粗品，將其立即 用于下一步。 實(shí)施例23 :4-甲基_N-(4-嗎啉_4_基甲基_3_三氟甲基-苯基)_3_酞
嗪-6-某-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用3-溴-4-甲基-N- (4-嗎 啉-4-基甲基-3-三氟甲基_苯基)_苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。 黃褐色晶體m. p. 284-287°C ;Rf (乙酸乙酯/乙醇95 : 5) = 0. 16 ;HPLC tK = 2. 25min ; MS-ES+:(M+H)+ = 507。 歩驟23. 1 :3-浪-4_甲某_N_ (4_嗎啉_4_某甲某_3_三氟甲某-苯某)-苯甲酰 胺
標(biāo)題化合物是按照與步驟22. l所述操作相同的操作并用3-溴-N-(4-甲酰
基-3-三氟甲基-苯基)-4_甲基-苯甲酰胺和嗎啉作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。淡黃色
晶體:m. p. 147-151°C ;HPLC tK = 3. 31min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 457,459。 實(shí)施例24 :N_(4- 二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基_3_酞
嗪-6-某-苯甲酰胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用3-溴_N-(4- 二甲基氨 基甲基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。 無(wú)色晶體m.p. 251-254。C;Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90 : 10 : 1) = 0. 45 ;HPLC tK = 2. 22min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 465。 歩驟24. 1 :3-浪-N- (4_ 二甲某氨某甲某_3_三氟甲某-苯某)_4_甲某-苯甲酰 胺 標(biāo)題化合物是按照與步驟22. l所述操作相同的操作并用3-溴-N-(4-甲酰 基_3-三氟甲基_苯基)_4-甲基_苯甲酰胺和鹽酸二甲胺以及三乙胺作為起始材料來(lái)進(jìn) 行合成的。無(wú)色晶體m. p. 156-157°C ;HPLC tK = 3. 24min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 415,417。
52
實(shí)施例25 :4-甲基-3-酞嗪_6_基_N_(4_吡咯烷-1-基甲基_3_三氟甲基-苯
某)-苯甲ffi胺 標(biāo)題化合物是按照與實(shí)施例17所述操作相同的操作并用3-溴-4_甲基-N-(4-吡 咯烷-1-基甲基-3_三氟甲基_苯基)_苯甲酰胺和6-溴酞嗪作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。 無(wú)色晶體m. p. 246-250。C;Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90 : 10 : 1) = 0. 39 ;HPLC tK = 2. 42min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 491。 歩驟25. 1 :3-浪-4_甲某-N-(4-吡咯烷-1-某甲某_3_三氟甲某-苯某)-苯甲 鍾 標(biāo)題化合物是按照與步驟22. l所述操作相同的操作并用3-溴-N-(4-甲酰 基-3-三氟甲基-苯基)-4_甲基-苯甲酰胺和吡咯烷作為起始材料來(lái)進(jìn)行合成的。無(wú)色 晶體:m. p. 168-170°C ;HPLC tK = 3. 43min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 441,443。
實(shí)施例26 :N-(3_(2-氨某喹唑啉-6-某)-4-甲某-苯某)-4-(4_甲某-哌 嗪-1-某甲某)-3-三氟甲某-苯甲酰胺
在 一 個(gè)50mL的密封管中，將0. 400g(l. 70mmol) 2-氨基-6-溴-喹唑啉、0. 420g(0. 804mmol)4-(4-甲基-哌嗪_1_基甲基)_N_[4-甲基-3-(4， 4， 5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(步驟ll. 1)和0. 160g(0. 226,1)氯化二 (三苯基膦)鈀(II)加入到2mL 1M碳酸氫鈉水溶液、5mL甲苯和lmL EtOH中。在用氮?dú)夤呐?分鐘后，將反應(yīng)混合物密封并將其在9(TC下加熱3小時(shí)。在冷卻后，將混合物真空濃縮并將所得的殘余物用使用配有Waters xTerra柱(50 X 100mm)的Varian Prostar系統(tǒng)的反相HPLC進(jìn)行純化，用0. 1%位于水中的NH3/0. 1%位于乙腈中的NH3(0 — 100% )的溶劑梯度進(jìn)行洗脫。將純的級(jí)分合并、蒸發(fā)，得到0. lOg(O. 185mmol)淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物；HPLC tK(水/乙月青)=8. 4min ;MS_ES+ : (M+H)+ = 535。
歩驟26. 1 :2-氨基-6-溴-喹唑啉
在 一 個(gè)250mL的反應(yīng)試管中，將9. 30g(45. 4mmol) 5-溴_2_氟苯甲醛和12.40g(68. lmmol)碳酸胍溶解于130mL N， N-二甲基乙酰胺中。在用氮?dú)庀蛟撊芤汗呐?小時(shí)后，將該管密封并將其在14(TC下加熱3h。在冷卻后，將該反應(yīng)用50mL飽和NaHC03溶液和300mL水進(jìn)行稀釋并將其攪拌0. 5小時(shí)。收集所得的沉淀，首先用50mL水，然后用50mL乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，將其晾干，得到4. 0g(17. 7,1)標(biāo)題化合物HPLC tK = 5. 6min ;MS-ES+:(M+H)+ = 225。
實(shí)施例27 :軟膠囊 按照如下描述制備5000枚各自包含0. 05g如前面任意一個(gè)實(shí)施例所提及的式I
化合物作為活性成分的軟明膠膠囊
組成 活性成分 250g
Lauroglycol 2升 制備方法將粉碎了的活性成分混懸于:Lauroglyko1⑧(丙二醇月桂酸酯，
Gattefoss6S. A. ， Saint Priest，法國(guó))中并將其在濕法粉碎機(jī)中進(jìn)行研磨，從而產(chǎn)生約1至3 m的粒度。然后，用膠囊填裝機(jī)將每份0. 419g的該混合物引入到軟明膠膠囊中。
實(shí)施例28 :包含式I化合物的片劑 按照標(biāo)準(zhǔn)操作制備具有下列組成的片劑，這些片劑包含lOOmg實(shí)施例1至10的式
I化合物中的任何一種作為活性成分 組成 活性成分 lOOmg 結(jié)晶乳糖 240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂 5mg
54
447mg 制造將活性成分與載體物質(zhì)混合到 一 起并用壓片機(jī)(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)對(duì)其進(jìn)行壓制。 Avicel⑧是微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。 PVPPXL是交聯(lián)聚乙烯-聚吡咯烷酮(BASF，德國(guó))。AerOSil⑧,是二氧化硅(Degussa，德國(guó))。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或當(dāng)存在一個(gè)或多個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)該化合物的鹽，<formula>formula see original document page 2</formula>&是氫或_N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基或者R6和R7和其與之結(jié)合的氮一起形成一種5-至7-元雜環(huán)，其中另外的環(huán)原子選自碳和0、1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且該環(huán)未被取代或者，如果存在另外的氮環(huán)原子的話，在該氮上未被取代或者被烷基取代；R2是氫或_CH2-N(R6R7)，其中R6和R7各自是烷基或者R6和R7和其與之結(jié)合的氮一起形成一種5-至7-元雜環(huán)，其中另外的環(huán)原子選自碳和0、 1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且該環(huán)未被取代或者，如果存在另外的氮環(huán)原子的話，在該氮上未被取代或者被烷基取代；條件是&和R2中至少一個(gè)是氫；R3是鹵素或CrC7-烷基；R4是選自下列的二環(huán)雜環(huán)基射X是CH、 N或C-NH2 ;Y是CH或N ;條件是X和Y不能同時(shí)都是N ;且R5是氫、烷基或未被取代或被取代的苯基；A是其-NH-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上的-C ( = 0) -NH-或者其-C ( = 0)-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上的-NH-C( = O)-;Z是CH或N ;且Q是-S-或-CH = CH-。
2. 如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽，其中Q是-CH =CH-并且R2、 R3、 R4、 R5、 A和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
3. 如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽，其中A是其-NH-被結(jié)合到式I中包含Q和Z的環(huán)上的-C( = O)-NH-并且R2、 R3、 R4、 R5、 Q和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
4. 如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽，其中&和R2中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是氫或選自下面的部分 對(duì)于&而言，選自<formula>formula see original document page 3</formula>對(duì)于&而言，選自<formula>formula see original document page 3</formula>其中"Alk"是烷基，優(yōu)選地是低級(jí)烷基，更優(yōu)選地是甲基或乙基；且R3、 R4、 R5、 A、 Q和Z 的定義如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或當(dāng)存在一個(gè)或多個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)該化合物的鹽， 優(yōu)選其可藥用的鹽，其中&和&各自是氫；R3是C「C7-烷基，尤其是甲基；1 4是選自下列的二環(huán)雜環(huán)基射X是CH、 N或C-NH2 ; Y是CH或N ;條件是X和Y不能同時(shí)都是N; R5是氫、C「C7-垸基或苯基；(其中R4優(yōu)選地是A是一c(一0)一NH一(其一NH一被結(jié)合到式I中包含Q和z的環(huán)上)或0)一(其一c(=0)一被結(jié)合到式I中包含Q和z的環(huán)上)；Z是CH；且Q是一CH—CH一。
6.如權(quán)利要求l所述的式I的化合物，其中R。是<formula>formula see original document page 4</formula>
7.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自 N一(3一異喹啉一7一基一4一甲基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺， N一(4一甲基一3一喹唑啉一6一基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺， 3一異喹啉一7一基一4一甲基一N一(3一三氟甲基一苯基)一苯甲酰胺， 4一甲基一3一喹唑啉一6一基一N一(3一三氟甲基一苯基)一苯甲酰胺， N一(3一苯并噻唑一6一基一4一甲基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺， 3一苯并噻唑一6一基一4一甲基一N一(3一三氟甲基一苯基)一苯甲酰胺， N一(4一甲基一3一酞嗪一6一基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺， 4一甲基一3一酞嗪一6一基一N一(3一三氟甲基一苯基)一苯甲酰胺， N一(3一苯并噻唑一5一基一4一甲基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺， 3一苯并噻唑一5一基一4一甲基一N一(3一三氟甲基苯基)苯甲酰胺， N一(3一異喹啉一7一基一4一甲基一苯基)一4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺，3一異喹啉一7一基一4一甲基一N一[4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一3一三氟甲基一苯基]一苯甲酰胺，4一甲基一N一[4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一3一三氟甲基一苯基卜3一(4，4，5，5一四甲基_[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷一2一基)一苯甲酰胺，4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一N一(4一甲基一3一喹唑啉一6一基一苯基)一3一三氟甲基一苯甲酰胺，4一甲基一N一[4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一3一三氟甲基一苯基]_3一喹唑啉一6一基一苯甲酰胺，N一(4一甲基一3一酞嗪一6一基一苯基)一4一(4一甲基一哌嗪一卜基甲基)一3一三氟甲基一苯4叉夕N甲酰胺，4-甲基-N- [4- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-酞嗪-6-基-苯甲酰胺，N_ (4-甲基_3_酞嗪_6_基-苯基)-4-哌啶-卜基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4_ 二甲基氨基甲基-N- (3-異喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4_ 二甲基氨基甲基-N- (4-甲基-3-酞嗪-6-基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N_ (4-甲基_3_酞嗪_6_基-苯基)-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基_苯甲酰胺，N- (3-異喹啉-7-基-4-甲基-苯基)-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基_苯甲酰胺，4-甲基-3-酞嗪-6-基-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)_苯甲酰胺，4-甲基-N- (4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-酞嗪-6-基_苯甲酰胺，N- (4- 二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-酞嗪-6-基_苯甲酰胺，4-甲基-3-酞嗪-6-基-N- (4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，和N- (3- (2-氨基喹唑啉-6-基)-4-甲基-苯基)-4- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，或當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時(shí)上述化合物的可藥用的鹽。
8. —種制備如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物或其鹽的方法，其包括將式II的硼酸衍生物<formula>formula see original document page 5</formula>其中D工和D2是羥基或被取代的羥基，或者與結(jié)合的硼原子和兩個(gè)結(jié)合的氧原子一起形成式IIA的環(huán)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中E是亞烷基、被取代的亞烷基、未被取代或被取代的亞環(huán)烷基、未被取代或被取代的亞二環(huán)烷基或未被取代或被取代的亞三環(huán)烷基，與式III的偶聯(lián)伴侶進(jìn)行反應(yīng)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R4的定義如權(quán)利要求1所述并且L是一種離去基團(tuán)；并且如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種不同的式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種不同的鹽、和/或?qū)⑺玫挠坞x的式I的化合物轉(zhuǎn) 化成其鹽。
9. 一種包含如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可藥用的鹽以及可 藥用載體的藥物組合物。
10. 用于對(duì)動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，或人體進(jìn)行診斷和/或治療性處置的如權(quán)利要求1 至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可藥用的鹽。
11. 如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可藥用的鹽在治療一種或 多種依賴于一種或多種蛋白激酶，尤其是一種或多種蛋白酪氨酸激酶，尤其是選自c-abl、 KDR、c-Src、c-raf 、b-raf 、Tie/Tek和KDR激酶的激酶或其突變變型的疾病或病癥或生產(chǎn)用 于治療所述疾病或病癥的藥物制劑中的應(yīng)用。
12. 如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可藥用的鹽在治療增殖性 疾病或生產(chǎn)用于治療增殖性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
13. —種治療對(duì)激酶的抑制有響應(yīng)的疾病和/或增殖性疾病的方法；其包括給予因所 述疾病之一而需要該類治療的溫血?jiǎng)游?，例如人施用預(yù)防或尤其是治療有效量的如權(quán)利要 求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可藥用的鹽。
14. 一種包含治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物或其可 藥的鹽和第二種藥物或其可藥用的鹽的組合。
全文摘要
文檔編號(hào)C07D217/02GK101696188SQ20091017502
公開(kāi)日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月11日
發(fā)明者G·卡拉瓦蒂, G·馬蒂尼-巴倫, L·B·佩雷斯, P·因巴赫, P·菲雷, T·圣 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司;