專(zhuān)利名稱(chēng)：他索沙坦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成。具體涉及他索沙坦(1)的新制備方法，及其中間體2，4-二 甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫妣啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮(2)的制備方法。
1 背景技術(shù)：
血管緊張素II(Ang II)受體抑制劑是一種重要的治療心血管疾病的藥物。自
1994年血管緊張素II(Ang II)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對(duì)其化合
物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強(qiáng)了其降血壓療效，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，減少毒副作用，進(jìn)一
步推動(dòng)了這類(lèi)藥物的發(fā)展進(jìn)程，從而形成了稱(chēng)之為"沙坦類(lèi)"的系列化學(xué)藥物。 沙坦類(lèi)藥物是抗高血壓一線(xiàn)治療用藥，具有全新的降壓機(jī)理，降壓平穩(wěn)、療效好、
作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好。目前有研究機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展治療糖尿病和心衰的臨床研究，試圖
增加更多新的適應(yīng)癥，以獲取更大的效益。 2，4-二甲基-8-[[4-[2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]_5，6_ 二氫吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮通常命名為他索沙坦，是沙坦類(lèi)藥物的一種。 已知的他索沙坦合成主要有專(zhuān)利W0 9640684，文獻(xiàn)J Med Cheml998，41 (22)， 4251.主要是以聯(lián)苯類(lèi)衍生物為原料合成他索沙坦。此類(lèi)方法原料不易得，如果以聯(lián)苯氰為 起始物還要涉及氰基與疊氮化物的反應(yīng)，比較危險(xiǎn)，反應(yīng)難以控制。本專(zhuān)利則避開(kāi)了這方面 合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備他索沙坦的方法，主要是8-(4'-溴芐基)-2，4-二甲基-5， 6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮為原料與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經(jīng)過(guò)偶 聯(lián)反應(yīng)得到中間體2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以及對(duì)其進(jìn)行的脫保護(hù)，從而得到他索沙坦。不 需要直接以聯(lián)苯衍生物為原料來(lái)進(jìn)行合成。其中脫去四氮唑上保護(hù)基上保護(hù)基可以通過(guò)在 酸性條件下水解來(lái)進(jìn)行。 以下對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步表述。 以2， 4- 二甲基-5， 6- 二氫吡啶并[2， 3_d]嘧啶_7_酮(2)與對(duì)溴芐溴(3)為原 料，在堿性條件下經(jīng)過(guò)烷基化反應(yīng)得到8- (4'-溴芐基)-2， 4- 二甲基-5， 6- 二氫吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮。堿性條件通過(guò)加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿來(lái)達(dá)到。 根據(jù)本發(fā)明，偶聯(lián)在堿性條件下，催化劑存在，由8- (4'-溴芐基)-2 ， 4- 二甲基-5 ， 6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸反應(yīng)得到中間 體6。 偶聯(lián)反應(yīng)條件必須是無(wú)水無(wú)氧。反應(yīng)中須要不停鼓氮?dú)鈦?lái)除去氧。溶劑為四氫呋 喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)，乙酸乙酯中任意一種，必須是無(wú)水溶劑。堿性條件可以是無(wú) 水碳酸鉀，無(wú)水碳酸鈉，無(wú)水磷酸鉀中 一種。 催化劑主要是由鈀的配合物來(lái)提供，本發(fā)明所用鈀的配合物是由三苯基磷何醋酸 鈀反應(yīng)，生成三苯基磷醋酸鈀來(lái)作為催化劑。 2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二 氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮脫去四氮唑上保護(hù)基團(tuán)即可得到他索沙坦，本發(fā)明脫保護(hù)主 要是在酸性條件下除去保護(hù)基團(tuán)。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本專(zhuān)利比較關(guān)鍵的合成步驟在與SUZUKI偶聯(lián)反應(yīng)，SUZUKI偶 聯(lián)相對(duì)于以格氏試劑法合成聯(lián)苯具有反應(yīng)高效，條件溫和，副產(chǎn)物少等一系列優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1. 步驟a.8-(4'-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-7-酮的制備。 在裝有干燥管，溫度計(jì)，滴液漏斗及機(jī)械攪拌的1000ml四口燒瓶，加入2，4-二甲 基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮1.8g，二氯甲烷，碳酸鉀3g，攪拌。加入2. 5g對(duì) 溴芐溴的二氯甲烷溶液；加畢，在75t:下，繼續(xù)反應(yīng)4到5小時(shí)，TLC顯示原料基本消失；加 入5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機(jī)相減壓脫去二氯甲烷，得到8- (4'-溴芐 基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮3. lg。粗產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直 接進(jìn)行下一步 步驟b. 2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5， 6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備。 0. 5g三苯基磷溶于100ml四氫呋喃，50ml水。通過(guò)鼓氮?dú)鈦?lái)除去其中的氧氣。 0. 4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min，攪拌過(guò)程中不停地鼓氮?dú)鈦?lái)除氧。8_(4'-溴芐 基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_7-酮38，2-[^(三苯甲基)-四氮唑] 苯基硼酸4. 5g，碳酸鉀5g投入上述反應(yīng)液中，通過(guò)鼓氮?dú)鈦?lái)除去反應(yīng)液中混雜的氧氣，加 熱回流24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，冷卻過(guò)濾，加入二氯甲烷200ml，濾液反復(fù)用用去離子水來(lái)洗滌。 將有機(jī)相減壓濃縮，析出固體。所得固體為2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮4.7g。 步驟(3.2，4-二甲基-8-[[4-[2-(111-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫
吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。 在裝有回流冷凝管，溫度計(jì)及機(jī)械攪拌的1000ml三口燒瓶中，加入步驟b的產(chǎn)物 4. 7g，四氫呋喃(60ml)及鹽酸(37X，8ml)，攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至8(TC左右， 反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH = 6. 9_7. O，減壓濃縮。殘余溶 液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH二 2-3，析出固體。過(guò)濾，固體用水洗滌，真空干燥，得到白色固 體。所得固體為2，4-二甲基-8-[[4-[2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫 吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮2. 5g，即為他索沙坦。
實(shí)施例2. 步驟a.8-(4'-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_7_酮的制備。 在裝有干燥管，溫度計(jì)，滴液漏斗及機(jī)械攪拌的1000ml四口燒瓶，加入5， 4_ 二甲 基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮3. 5g，二氯甲烷，三乙胺5ml，攪拌。加入5.2g對(duì) 溴芐溴的二氯甲烷溶液；加畢，在75t:下，繼續(xù)反應(yīng)4到5小時(shí)，TLC顯示原料基本消失；加 入5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機(jī)相減壓脫去二氯甲烷，得到8- (4'-溴芐 基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6. 5g。粗產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直 接進(jìn)行下一步 步驟b,.2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲 基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備。 0. 05g四三苯基磷鈀溶于100ml四氫呋喃，50ml水。通過(guò)鼓氮?dú)鈦?lái)除去其中的氧 氣。攪拌30min，攪拌過(guò)程中不停地鼓氮?dú)鈦?lái)除氧。8-(4'-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二 氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6. 5g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸9. 5g，碳酸鉀 5g投入上述反應(yīng)液中，通過(guò)鼓氮?dú)鈦?lái)除去反應(yīng)液中混雜的氧氣，加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束，冷卻過(guò)濾，加入二氯甲烷200ml，濾液反復(fù)用用去離子水來(lái)洗滌。將有機(jī)相減壓濃縮，析 出固體。所得固體為2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲 基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮10. 0g。 步驟(3.2，4-二甲基-8-[[4-[2-(111-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。 在裝有回流冷凝管，溫度計(jì)及機(jī)械攪拌的1000ml三口燒瓶中，加入步驟b的產(chǎn)物 10g，四氫呋喃(100ml)及鹽酸(37X，12ml)，攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至8(TC左右， 反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH = 6. 9_7. O，減壓濃縮。殘余溶 液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH = 2-3，析出固體。過(guò)濾，固體用水洗滌，真空干燥，得到白色固 體。所得固體為2，4-二甲基-8-[[4-[2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫 吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮5. 4g，即為他索沙坦。
權(quán)利要求
一種他索沙坦(1)的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟為反應(yīng)式1。反應(yīng)式1所述反應(yīng)式1中，以2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2)與對(duì)溴芐溴(3)為原料，經(jīng)過(guò)烷基化反應(yīng)，得到中間體8-(4’-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4)，再由中間體4與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(6)。中間體6再經(jīng)過(guò)脫保護(hù)等步驟得到他索沙坦(1)。F2009101698908C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述得烷基化反應(yīng)是在堿存在下，由2， 4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與對(duì)溴芐溴在有機(jī)溶劑中，經(jīng)親核取代反 應(yīng)得到中間體4，其中反應(yīng)溫度在-20-80°C ;反應(yīng)時(shí)間在1-24小時(shí)內(nèi)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述烷基化反應(yīng)中堿可以是有機(jī)堿也可以為無(wú)機(jī)堿；有機(jī)堿三乙胺或二異丙基乙胺，無(wú)機(jī)堿碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉；所述熔 劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六環(huán)甲醇，乙醇中任意一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述方法，其特征在于偶聯(lián)反應(yīng)是指8-(4'-溴芐基)-2，4-二甲 基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4)與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在 催化劑存在下，經(jīng)偶聯(lián)得到2，4- 二甲基-8-[[4-[2-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯(lián)苯 基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(6)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于偶聯(lián)反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲 烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)中任意一種；催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳酸鉀組合而成。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于整個(gè)反應(yīng)需要在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，主 要通過(guò)鼓氮?dú)饣蛘邭鍤鈦?lái)脫氧。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于脫保護(hù)需要在酸性或條件下進(jìn)行，酸為無(wú)機(jī) 酸或有機(jī)酸；所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸；有機(jī)酸包括甲磺酸、醋酸。
全文摘要
本發(fā)明具體公開(kāi)了制備他索沙坦的新方法，主要是8-(4’-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮為原料與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)得到他索沙坦。本發(fā)明主要避免了成四氮唑步驟，使得反應(yīng)更為高效，安全。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101712682SQ200910169890
公開(kāi)日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者王德峰 申請(qǐng)人:江蘇德峰醫(yī)藥化工有限公司